ПРИМЕНЕНИЕ НЕВОДНЫХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ ПРИ АНАЛИЗЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
ПРИМЕНЕНИЕ НЕВОДНЫХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ ПРИ АНАЛИЗЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Растворители, в которых проходят те или иные реакции между растворенными веществами, не являются безразличными для протекающих в них процессов. В частности, процессы ионизации кислот и оснований (нейтрализации) не одинаково протекают в том или другом растворителе. Одним из наиболее важных свойств любого растворителя является его способность образовывать ониевый ион либо в результате собственной ионизации, либо в результате реакции с каким-либо донором протона. Б непосредственной связи с этим из существующих определений понятий «кислота» и «основание» проще всего принять для практических целей следующее определение по Брёнстеду: кислота - вещество, способное отщеплять протоны (доноры протона); основания - вещества, способные присоединять протоны (акцепторы протона).
По способности присоединять ион водорода растворители распределяют на 4 группы.
1. Протофильные (основные) растворители обладают большим сродством к протону и способны легко образовывать ониевый ион. К ним относятся аммиак и амины, гидразин и его производные, циклические, азотсодержащие соединения (например, пиридин).
2. Протогенные (кислотные) растворители характеризуются неспособностью образовывать достаточно устойчивые соединения с протоном и, наоборот, легко отдают протон. Сюда относятся: безводная уксусная, муравьиная и серная кислоты, жидкий фтористый водород и др.
3. Амфипротные (амфотерные) растворители (вода, этиловый спирт) способны быть донорами пары электронов, но в соответствующих условиях они могут также отщеплять протон, отдавая его растворенному веществу. Вода очень легко и прочно соединяется с протоном. В присутствии веществ основного характера, являющихся более слабыми донорами протонов, вода отдает им свой протон. Карбонат-ионы, например, в водных растворах являются типичными акцепторами протонов.
4. Апротными (апротонными) растворителями являются растворители, молекулы которых не способны ни отдавать, ни присоединять протоны. Таковы, например, углеводороды и их галогенопро-изводные и др.
В апротных растворителях, например в бензоле, не ионизируют ни кислоты, ни основания, так как протолитическая х реакция с растворителем исключена.
В амфипротных растворителях (вода, спирт) одинаково возможна ионизация кислот и оснований. В протофильных растворителях ионизация кислот усиливается. Например, в растворе аммиака нацело ионизированы такие слабые в воде кислоты, как сероводород и синильная кислота. В этом же растворителе такие вещества, как мочевина, анилин, ионизирующие в воде как слабые основания, становятся слабыми кислотами:
418_01
В протогенных (кислых) растворителях, по сравнению с амфо-терными, возрастает степень ионизации оснований. Например, такая сильно ионизированная кислота, как азотная, в ледяной уксусной кислоте слабо ионизирована, но зато анилин, исключительно слабое основание, в таком растворе ионизирован нацело:
418_02
Сильные минеральные кислоты - серная, азотная, хлорная - полностью ионизированные в водном растворе (образование НэО+), в ледяной уксусной кислоте ионизированы неодинаково. Ледяная уксусная кислота является для них дифференцирующим растворителем. Например, хлорная кислота (К. - 1,6-Ю-4) в ледяной уксусной кислоте ионизирована почти в 1000 раз больше, нежели кислоты серная (/С - 6- Ю-7) и соляная (К - 1,4-10 7), и почти в 10 000 раз больше азотной кислоты (К - 4,2- Ю-8). Это обстоятельство имеет большое практическое значение для ацидиметрии в неводных растворителях. О теоретических предпосылках к методам титрования в неводных растворителях см. Шатенштейн (1949), Палит и др. (1958), Ремик (1950), Одрит, Клейнберг (1955), Людер, Цуффанти (1950).
При установлении кислотно-основного равновесия сказывается также влияние диэлектрической постоянной растворителя. Не останавливаясь на теоретической стороне, укажем лишь, что при понижении D (диэлектрической постоянной) константа кислотности должна уменьшаться, если кислота заряжена отрицательно или же электронейтральна, и возрастать, если кислота заряжена положительно. Константа основности должна увеличиваться при понижении D, если основание заряжено отрицательно, и падать, если основание электронейтрально или заряжено положительно.
По теории Н. А. Измайлова и его школы, условия титрования кислот и оснований определяются соотношениями
где Ki - произведение ионов растворителя, а Ка и Кь - соответственно константа диссоциации кислоты или основания.
При уменьшении этого соотношения условия титрования кислот и оснований будут улучшаться и, наоборот, при увеличении этого соотношения условия титрования будут ухудшаться.
Эти теоретические положения способствовали развитию методов титрования в неводных растворителях (табл. 14), что в первую очередь относится к количественным определениям органических соединений, т. е. слабых кислот и оснований, титрование которых в водной среде проходит не всегда удовлетворительно, а порой и совсем невозможно. Свободные основания и соли алкалоидов титруются, будучи растворены в протогенных (кислых) растворителях, например в ледяной уксусной кислоте; титрующим раствором служит обычно хлорная кислота в ледяной уксусной кислоте: основность алкалоидов резко возрастает, что естественно улучшает титрование.
Механизм реакций между органическим основанием и хлорной кислотой в уксусной кислоте можно представить следующим образом:
419_01
419_02
419_03
Галогениды основании (где А - CI, Br, J) не могут быть прямо оттитрованы хлорной кислотой, так как даже в среде ледяной уксусной кислоты эти кислоты относительно сильно ионизированы и могут влиять на переход цвета индикатора (или изменение электродного потенциала - при потенциометрическом титровании). Для парализования этого вредного влияния галогенидов титрование проводят в присутствии ацетата окиси ртути, в результате чего галоген связывается в виде малодиссоциированного соединения и титрование заканчивается обычным путем. В ряде случаев подходят и индикаторы: кристаллический фиолетовый, метиловый фиолетовый и др. Таким же образом титруется и ряд солей слабых органических кислот.
Наоборот, в протофильных растворителях титруются слабые кислоты, енолы и подобные соединения, а в качестве растворителя применимы этилендиамин, диметилформамид и др. Кислотность таких соединений в этих растворителях повышается и этим улучшается ход и результаты титрования.
Приводим механизм реакции между слабой кислотой в прото-фильном растворителе, например диметилформамиде, и титрующим агентом (основанием):
420_01
Титрующим агентом служит обычно при эгих титрованиях метоксид натрия или калия, реже этоксид натрия или калия, мето-ксид лития, аминоэтоксид натрия и др. Для растворения определяемого вещества иногда подходит смесь основного растворителя с большим количеством апротного растворителя (Пернаровский - Pernarowki и др., 1954).
Наиболее часто для объемных определений в качестве кислых растворителей применяют уксусную кислоту (с небольшим добавлением уксусного ангидрида) и муравьиную кислоту, а в качестве основных растворителей этилендиамин, диметилформамид и диэ-ти л формами д.
Иногда применимы в качестве среды для титрования и некоторые апротные растворители: бензол, хлороформ, смесь бензола с безводным метанолом и др.
Для приготовления 0,1 н. раствора хлорной кислоты в ледяной уксусной кислоте около 9 мл 7096-ной (или соответствующее количество более слабой концентрации) хлорной кислоты смешивают с 500-600 мл ледяной уксусной кислоты, добавляют рассчитанное количество уксусного ангидрида для связывания воды из хлорной кислоты, слегка нагревают погружением в водяную баню и по охлаждении доводят той же ледяной уксусной кислотой до метки. Титр устанавливают по кислому фталату калия (0,8 г в 20 мл ледяной уксусной кислоты); индикатор - кристаллический фиолетовый в ледяной уксусной кислоте 2.
Для приготовления 0,1 н. раствора метоксида калия около 4 г металлического калия растворяют в 20 мл абсолютного метанола и 50 мл сухого бензола, охлаждая сосуд в ледяной воде. По окончании реакции прибавляют 55 мл метанола и доводят раствор сухим бензолом до 1 л. Титр устанавливают по бензойной кислоте
(0,4 г в 80 мл протофильного растворителя; индикатор -тимоловый синий в том же растворителе) или потенциометрически, в большинстве случаев с использованием в качестве индикаторного стеклянного электрода.1
При визуальных титрованиях в ледяной уксусной кислоте применимы индикаторы кристаллический фиолетовый или метиловый фиолетовый и др. Растворяют 0,5 г индикатора в 100 мл ледяной уксусной кислоты. Для титрования веществ кислого характера, растворенных в основных растворителях, применяют в первую очередь тимоловый синий, затем азофиолетовый и орто-нитроанилин.
При потенциометрических титрованиях составляют цепь: стеклянный электрод - насыщенный каломельный электрод и присоединяют к потенциометру, приспособленному для работы со стеклянным электродом. Перед употреблением стеклянный электрод обсушивают полоской фильтровальной бумаги.
Для примера приводим количественное определение кодеина в присутствии аспирина 2 (И. Я- Гуревич и Я- М. Перельман, 1960). Точную навеску образца с содержанием примерно 0,02-0,03 г кодеина растворяют в 20 мл ледяной уксусной кислоты, прибавляют 5 мл уксусного ангидрида, погружают в раствор стеклянный электрод и отводную трубку насыщенного каломельного электрода и титруют 0,1 н. раствором хлорной кислоты в ледяной уксусной кислоте (из микробюретки). Сначала прибавляют по 0,1 мл, а затем, в области, близкой к эквивалентной точке, по 0,01-0,02 мл, измеряя потенциал после каждой добавки титрованного раствора.
Эквивалентную точку находят по максимуму -^г.
Приводим пример титрования сульфаниламидных препаратов (Н. П. Дзюба, Ц. И. Сатановская, Н. А. Измайлов, 1959),3 где авторами использовано усиление кислотных свойств сульфаниламидных препаратов применением основного растворителя - диметил-формамида.
К 10 мл диметилформамида прибавляют 2 капли индикатора (0,3%-ный раствор тимолового синего в метиловом спирте) и кислые примеси нейтрализуют 0,1 н. раствором метилата натрия (переход цвета индикатора от желтого до синего). Затем точную навеску препарата растворяют в нейтрализованном диметилформамиде и титруют 0,1 н. раствором метилата натрия до синей окраски индикатора.
Из приведенной табл. 14 видно, насколько широко можно использовать титрование в неводных растворителях при анализе лекарственных веществ в случаях, где другими методами количественное определение в водных растворах затруднено (слабые кислоты и основания), а порой и совсем не дает нужных результатов
1 Применим также и метоксид натрия, для получения которого берут 2-3 г металлического натрия, а также 0,1 н. раствор едкого натра в смеси метанола и бензола.
2 Непосредственное титрование кодеина в присутствии аспирина в водном растворе неосуществимо. См.: Апт. дело, 1960, № 2,
8 См.: Апт. дело, 1959, № 2-
422_01
423_01
424_01
425_01
426_01
427_01
(фенолы, енолы, очень слабые основания с К<^№8 и др.). Однако в большинстве случаев титрования в неводных растворителях пригодны главным образом при исследовании чистых препаратов; при совместном присутствии с другими ингредиентами (кислого или основного характера) сталкиваются с теми же затруднениями, что и в водных растворах. Кислый растворитель проявляет свое действие повышением основности обоих компонентов (оснований) и затрудняет титрование одного в присутствии другого. Например, при определении кодеина в присутствии кофеина в водном растворе кодеин титруется потенциометрически с практически приемлемыми результатами, в кислом же растворителе (ледяная уксусная кислота) раздельный скачок потенциала для кодеина выражен значительно менее четко.
Оттитровывание двух слабых кислот или двух слабых оснований при неблагоприятном соотношении К диссоциации и исходных концентраций и в неводном растворителе представляет известные трудности, требуя иногда специального подбора смеси растворителей для получения нужного дифференцирующего действия на исследуемые кислоты или основания.
Ядовитость некоторых растворителей (ацетонитрил и др.) также представляет известные препятствия для широкого внедрения неводных растворителей в практику работы фармацевтических лабораторий. Но все же использование неводных растворителей перспективно для дальнейшего развития методов анализа лекарственных веществ и требуется дальнейшая работа по анализу смесей.
Более подробно о неводном титровании и неводных растворителях изложено в специальной литературе (Палит и др., 1958; Пифер и др., 1953; Экеблад, Курт, 1954; Пифер и др., 1954).
Исчерпывающие сведения по затронутым вопросам см. в монографии Н. А. Измайлова (1959), а также сводку (Медпром, 1960, 6).
25.06.2015