Алкалоиды

Алкалоиды - это вещества в основном растительного проис­хождения и реже животного. Они являются специфическими продуктами обмена главным образом растительной клетки, хотя в последнее время ряд алкалоидов был выделен «з микроорга­низмов, насекомых и животных.

Открытие алкалоидов и использование их в медицине в ка­честве лекарственных средств относится к началу прошлого столетия, когда были установлены структуры морфина, атропи­на, кофеина, хинина.

В настоящее время число известных алкалоидов приближа­ется к 10000, но до сих пор продолжается открытие все новых и новых представителей этого класса соединений.

И хотя со времени открытия первых алкалоидов дрошло бо­лее 150 лет, интерес к ним не ослабевает до сих пор. Это объяс­няется тем, что алкалоиды, обладая высокой физиологической ак­тивностью, находят самое разнообразное применение в медици­не, ветеринарной практике, пищевой промышленности и сель­ском хозяйстве.

В медицине алкалоиды с успехом используются как лекарст­венные препараты при лечении сердечно-сосудистых, нервных, желудочно-кишечных и многих других заболеваний.

В настоящее время известно, что некоторые алкалоиды нахо­дят применение для лечения злокачественных новообразований.

Ценность алкалоидов определяется и тем, что их препараты являются быстродействующими, что особенно важно при сердеч­но-сосудистых заболеваниях, а также спастических явлениях, и к тому же они не обладают кумулятивными свойствами. Значе­ние алкалоидов в жизни человека очень четко и образно опре­делил русский ученый Е. А. Шадкий: «Алкалоиды имеют такое же значение для медицины, как открытие железа для мировой культуры».

В растениях, как правило, находится смесь алкалоидов, близ­ких по химической структуре, в виде солей органических кислот, чаще яблочной, лимонной, щавелевой.

Некоторые алкалоиды находятся в растении в виде солей специфических кислот. Например, алкалоиды хинной корки - в виде солей хинной кислоты; морфин и его спутники - в виде солей меконовой кислоты.

Содержание алкалоидов в растении очень невелико. В боль­шинстве случаев это десятые доли процента и лишь очень редко

содержание суммы алкалоидов достигает 10-15% (алкалоиды опия).

Приоритет открытия многих алкалоидов принадлежит оте­чественным ученым. Так, член-корреспондент Петербургской Академии наук А. А. Воскресенский открыл в бобах какао алка­лоид теобромин. Ф. И. Гизе сделал предположение о содержа­нии в хинной корке цинхонина, который позднее был установлен как хинин.

^Однако эти открытия в дореволюционной России не могли найти практического выхода в связи с отсутствием отечествен­ной медицинской промышленности, поэтому большинство ле­карственных препаратов ввозилось из-за границы.

Только после Великой Октябрьской социалистической рево­люции началось систематическое исследование богатейшей фло­ры нашей страны на содержание лекарственных веществ, из ко­торых затем с развитием медицинской промышленности стали получать отечественные лекарственные препараты. И здесь нельзя не упомянуть имя крупнейшего русского химика акаде­мика А. П. Орехова, который первым в 1928 г. начал исследо­вания отечественного растительного сырья на содержания алка­лоидов. В этом же году в ВНИХФИ им. С. Орджоникидзе был создан отдел химии алкалоидов, который возглавил А. П. Оре­хов.

Работы А. П. Орехова и его школы в области изыскания и установления химической структуры алкалоидов обеспечили на­шей стране ведущее место в мире, поэтому А. П. Орехова по праву считают основоположником химии аккалоидов в СССР.

В тесном содружестве с А. П. Ореховым работал известный русский ботаник П. С. Маосагетов, который возглавлял ботани­ческие экспедиции в различные районы нашей страны.

Первым алкалоидом, открытым в СССР, был анабазин, вы­деленный из среднеазиатского растения Anabasis aphylla.

Одновременно с работой по выделению и изучению химиче­ского строения вновь открытых алкалоидов в лаборатории А. П. Орехова были разработаны и внедрены в промышленность методы получения ранее известных алкалоидов: эфедрина, ако­нитина, термина, пилокарпина, скополамина, кофеина и др.

Заслуга А. П. Орехова состоит еще и в том, что он создал свою школу, из которой вышли крупные исследователи, продол­жавшие его работу (Г. П. Меньшиков, Л. М. Уткин, С. Е. Юну-еов, Р. А. Коновалова, А. С. Садыков, М. С. Рабинович, И. Ф. Проскурина, А. Д. Кузовков, В. В. Киселев и др.).

Исследования ученых своей школы А. П. Орехов обобщил в монографии «Химия алкалоидов». Это была первая отечествен­ная монография по алкалоидам, представляющая собой капи­тальный-труд.

Работы ученых школы А. П. Орехова после его смерти (1939) получили свое дальнейшее развитие главным образом в Узбекистане. Ученики и последователи А. П. Орехова - ныне

академики А. С. Садыков и С. Е. Юнусов возглавили даль­нейшие исследования в обла­сти алкалоидов в АН Узбек­ской ССР и создали само­стоятельную научную школу. Наиболее широко прово­дятся этой школой исследова­ния в области алкалоидов группы индола, хинолизидина, изохинолина; пиридина, стеро­идных и колхициновых алка­лоидов.

Последователь А. П. Оре­хова Г. В. Лазурьевский (Молдавия) занимается изу­чением алкалоидоносных рас­тений семейства осоковых. Алкалоиды, выделенные из этих растений, относятся к производным индола, которые являются чески важными соединениями.

Продолжаются исследования алкалоидоносных растений в ВИЛРе. Результатом этих исследований в последние годы яви­лось создание препарата секуринина, обладающего стрихнино-подобным действием. Большим достижением последних десяти­летий является осуществление полного химического синтеза сложнейших по своей структуре алкалоидов - морфина, стрих­нина, резерпина, эметина и др.

По физическим свойствам почти все алкалоиды - твердые кристаллические вещества, бесцветные, без запаха, с горьким вкусом. Преобладающее большинство алкалоидов оптически ак­тивны.

С химической точки зрения алкалоиды представляют собой органические вещества основного характера, так как непремен­ным элементом их молекулы является азот. Алкалоиды пред­ставляют собой главным образом третичные амины, лишь неко­торые из них являются вторичными аминами или производными четырехзамещенных аммониевых оснований. Алкалоиды можно рассматривать как производные аммиака, у которого атомы во­дорода замещены на радикалы. Подобно аммиаку алкалоиды дают соли с кислотами (по типу аммонийных солей). Кроме азо­та, нередко алкалоиды имеют в своей молекуле кислород. Кис­лород в молекулах алкалоидов может быть в виде спиртового, фенольного гидроксила, карбонильной, эфирной группы.

По своему химическому строению алкалоиды представляют собой самые разнообразные структуры: это могут быть соедине ния с одной и многими карбоциклическими, гетероциклическими и открытыми углеродными цепями.

Классификация. Для алкалоидов принята химическая классификация, в основу которой положен характер углеродно-азотистого цикла молекулы алкалоида, например:

1. Производные пиридина и пиперидина (лобелии и его спут­ники).

Реакции обнаружения. Для открытия алкалоидов применяют общие, т. е. групповые реакции, присущие целой группе алкалоидов, и частные реакции, специфичные для того или другого индивидуального алкалоида, обусловленные особен­ностями химических свойств и строения данного алкалоида на­личием тех или других функциональных групп

Общие (групповые) реакции основаны на способности алка­лоидов как оснований давать простые или комплексные соли с различными кислотами, солями тяжелых металлов, комплексны­ми йодидами и другими веществами. Продукты взаимодействия этих реактивов с алкалоидами, как правило, нерастворимы в воде, поэтому эти реакции называют реакциями осаждения, а ре­активы - осадительными.

Из общеалкалоидных осадительных реактивов наиболее ча­сто применяются следующие:

1) раствор йода в йодиде калия (реактив Бушарда, Вагнера, Люголя).

1₂К1 -> К1₃

С подкисленным водным раствором солей алкалоидов дает бурые осадки. Реактивы Бушарда, Люголя и Вагнера отлича­ются лишь различной концентрацией йода и йодида калия;

2) раствор йодида ртути в йодиде калия (реактив Майера).

Hgl₂-2KI -----»- K₂[HgI₄]

С большинством алкалоидов в подкисленных или нейтраль­ных растворах дает осадки белого или слегка желтоватого цве­та; осаждает почти все алкалоиды, за исключением кофеина и колхицина;

3) раствор йодида висмута в йодиде калия (реактив Дра­ге ндорфа).

BiI₃-KI ----->- K[BiI₄]

Реактив дает с растворами сернокислых и солянокислых со­лей алкалоидов аморфные и реже кристаллические осадки оран­жево-красного или красновато-коричневого цвета;

4) фосфорномолибденовая кислота (реактив Зонненштейна).

Н₃Р0₄-12Мо0₃-2Н₂0

Реактив является одним из наиболее чувствительных на ал­калоиды; дает аморфные осадки желтоватого цвета, которые вследствие восстановления молибденовой кислоты через неко­торое время приобретают синее и зеленое окрашивание;

5) фосфорновольфрамовая кислота (реактив Шейблера).

H₃P0₄-12Wo0₃-2H₂0

Реактив почти со всеми алкалоидами образует аморфные осадки белого цвета;

6) свежеприготовленный 10% водный раствор танина с 10% раствора спирта. С солями алкалоидов в нейтральной и слабо­кислой среде образуют осадки белого или желтого цвета;

7) пикриновая кислота (1% водный раствор). Почти со все­ми алкалоидами, кроме кофеина, колхицина, кониина, морфина и теобромина, образует пикраты - осадки желтого цвета.

Кроме реакций осаждения, для открытия алкалоидов харак-

терны реакции окрашивания, которые основаны либо на химиче­ской реакции отнятия воды, либо на окислении алкалоидов, либо на конденсации с альдегидами. Все эти реакции протекают в присутствии .концентрированной серной кислоты, поглощающей воду, и базируются на особенностях химической структуры мо­лекулы алкалоидов, их функциональных группах.

Для некоторых алкалоидов эти реакции могут быть специфи­ческими и чувствительными, т. е. являться частными реакциями, для других они могут быть нехарактерными.

Наиболее распространенными реактивами, дающими окра­шенные продукты взаимодействия с некоторыми алкалоидами, являются: чистая концентрированная серная кислота, концент­рированная азотная кислота и смесь этих кислот (реактив Эрд­мана); смесь концентрированной серной кислоты и триоксида молибдена H₂S04+Mo0₃ (реактив Фреде); смесь формальдеги­да и концентрированной серной кислоты CH2O + H2SO4 (реак­тив Марки). Все эти реактивы избирательны для того или дру­гого алкалоида. Например, для морфина, кодеина, папаверина характерна реакция с реактивом Марки, для других алкалоидов эта реакция не специфична. Для апоморфина характерна реак­ция с концентрированной азотной кислотой и т. д. (табл. 5).

Количественное определение. Могут быть исполь­зованы гравиметрические, титриметрические и физико-химиче­ские методы. Гравиметрический метод применяется чаще всего в том случае, когда алкалоид находится в лекарственных сме­сях. Сущность этого метода состоит в том, что определяют мас­су основания алкалоида, выделенного из солей после удаления растворителя.

Для этого хлороформные или эфирные извлечения алкалои­да-основания фильтруют во взвешенную колбу, растворитель от­гоняют. Остаток высушивают до постоянной массы, охлаждают и взвешивают. Массу основания, если нужно, пересчитывают на массу соли.

Из титриметрических методов наиболее распространенным является метод нейтрализации. Основания алкалоидов титруют­ся кислотой, а соли - соответственно щелочью в црисутствии ор­ганического растворителя, извлекающего основание алкалоида, которое образуется в процессе титрования соли. Схематично процесс титрования основания алкалоида и соли можно предста­вить следующим образом:

В настоящее время ГФХ для количественного определения алкалоидов как оснований, так и солей принят метод кислотно-

рсновного титрования в неводных средах. Препараты алкалои­дов чаще применяются в медицине в виде солей галогеноводо-родных кислот (НС1, HBr, HI):

поэтому определяются они по основанию.

В этом случае неводным растворителем служит ледяная или безводная уксусная кислота, титрантом - хлорная кислота, ин­дикатор - кристаллический фиолетовый.

Для того чтобы устранить влияние галоген-иона на процесс титрования, добавляют ацетат окисной ртути Hg(CH₃COO)₂, чтобы перевести галоген-ион в практически недиссоциируемое соединение галогенид ртути (II) Hg(HaIh.

Процесс неводного титрования соли алкалоида протекает по реакции:

Для количественного определения некоторых алкалоидов можно применить метод осаждения, используя различные оса-дители: нитрат серебра, йод и др. Например, до включения в ГФ X метода неводного титрования кофеин определяли йодомет-рически при осаждении его раствором йода в виде нераствори­мого в воде перйодида, избыток йода оттитровывали тиосуль­фатом натрия.

Этот метод рекомендуется ГФ X для количественного опре­деления солей кофеина, например кофеин-бензоата натрия.

В последние годы стали широко применяться физико-химиче­ские методы определения алкалоидов (фотометрические, хрома-тографические и др.).

28.06.2015