ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА Пилокарпина гидрохлорид

Имидазоловый гетероцикл входит в структуру молекул ал­калоидов пуринового ряда и в состав молекулы ценнейшего ал­калоида пилокарпина, который в виде своей соли - гидрохлори­да применяется в медицине как антиглаукомное средство (по­нижает внутриглазное давление) и является фармакопейным препаратом.

Пилокарпина гидрохлорид Pilocarpini hydrochloridum

Природным источником пилокарпина являются листья афри­канского растения Pilocarpus Jaborandi.

Ближайшими спутниками пилокарпина в листьях P. Jaboran­di являются: изопилокарпин (его изомер), пилокарпидин, пило-зин и др. Содержание этих алкалоидов в листьях P. Jaborandi очень невелико - от 0,6 до 0,9%, причем на долю пилокарпина приходится до 90% от общей суммы алкалоидов.

Одновременно с антиглаукомным действием пилокарпин вы­зывает сильное сужение зрачка (миотический эффект), т. е. он является антагонистом атропина.

Долгое время пилокарпин был единственным и очень доро­гим средством для лечения глаукомы, так как для многих стран он был недоступен из-за климатических особенностей. P. Jabo­randi произрастает лишь в определенных климатических зонах, а если учитывать, что содержание пилокарпина в растениях очень невелико, естественно, импорт этого препарата был очень дорог.

Поэтому встал вопрос о синтезе этого препарата, который требовал предварительного установления структуры молекулы пилокарпина. С этой целью изучались продукты различных пре-

вращений природного алкалоида. Так, при окислении пилокар­пина были получены две кислоты - пилоповая и гомопилоповая.

Кроме этих кислот, среди продуктов окисления были обна­ружены небольшие количества метилмочевины, аммиака, метил­амина и диоксида углерода.

С другой стороны, при нагревании пилокарпина с натронной известью были получены основания ряда имидазола.

Эти продукты расщепления природного пилокарпина указы­вают, что молекула пилокарпина построена из пилоповой или гомопилоповой кислоты и метилимидазола. Окончательно строе­ние пилокарпина было подтверждено его синтезом, который впервые осуществили советские химики - профессор Н. А. Пре­ображенский и его сотр. (1933). Это освободило нашу страну от импорта дорогостоящего препарата.

С химической точки зрения пилокарпин представляет собой двртретичное основание с N-метильной группой. Оптически ак­тивен. Оптическая изомерия обусловлена двумя асимметриче­скими атомами углерода в лактонном кольце (А) молекулы.

Пилокарпин является правовращающим ( + ) изомером.

Пилокарпина гидрохлорид представляет собой бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха.

Гигроскопичен. Очень легко растворим в воде, легко раство­рим в спирте, практически нерастворим в эфире и хлороформе.

Для идентификации пилокарпина характерны реакции окис­ления, так как продукты окисления бывают обычно окрашены. Продуктами окисления пилокарпина чаще всего бывают гомопи­лоповая или пилоповая кислота (при энергичном окислении) и

монометилмочевина (продукт расщепления имидазолового цикла).

Метилмочевина может окисляться дальше до диоксида угле­рода, аммиака и метиламина H₂N-СН₃.

В зависимости от характера окислителя продукты окисления могут быть различны.

ГФ X приводит в качестве реакции подлинности пилокарпи­на реакцию окисления его перекисью водорода и дихроматом калия в присутствии серной кислоты. После добавления хлоро­форма реакционную смесь энергично встряхивают, при этом хлороформный слой окрашивается в сине-фиолетовый цвет.

При добавлении к водному раствору препарата 5% раствора нитроируссида натрия в щелочной среде раствор окрашивается в вишневый цвет (реакция Легаля на пятичленное лактонное кольцо).

Поскольку пилокарпин оптически активен, ГФ X рекомендует определять удельное вращение, которое должно быть от +88,5 до +91° (2% водный раствор).

Количественное содержание препарата определяется мето­дом кислотно-основного титрования в неводных средах (ГФХ).

Пилокарпин широко используется в клинике глазных болез­ней как антиглаукомное средство. Назначают препарат в виде 1 и 2% растворов, как глазные капли, а также в виде 1% и 5% мази для той же цели и в виде глазных пленок; назначают пре­парат и подкожно.

Для удлинения действия пилокарпина к его растворам до­бавляют определенное количество метилцеллюлозы, натрий-кар-боксиметилцеллюлозы или поливинилового спирта.

Выпускается в виде порошка, 1% и 2% растворов и 1% н 5% мази. Хранить следует под замком в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги. Список А. Хранение пленок при температуре +15-1-25 °С.

28.06.2015