ПРОИЗВОДНЫЕ ПУРИНА

Пурин представляет собой бициклическую систему, состоя­щую из двух колец: пиримидинового (А) и имидазольного (В).

Гидроксилированное производное пурина носит название ксан-тина, который может существовать как в енольной, так и в ке-тонной формах.

Для медицины имеет значение не сам ксантин, а его метили­рованные производные: кофеин, теобромин, теофиллин и их про­изводные, являющиеся фармацевтическими препаратами.

Применение в медицине алкалоидов пуринового ряда осно­вано на их стимулирующем действии на центральную нервную систему. Особенно сильно это действие выражено у кофеина (тонизирующее средство).

Теобромин и теофиллин обладают диуретическим действием, кроме того, они расширяют коронарные сосуды.

Природными источниками алкалоидов пуринового ряда яв­ляются: листья чая (кофеин, теофиллин), зерна кофе (теофил­лин), шелуха бобов какао (теобромин), откуда путем экстрак­ции органическими растворителями и получали эти алкало­иды.

Кроме алкалоидов, листья чая содержат много сопутствую­щих веществ (дубильные вещества, белки, углеводы, смолы, нуклеопротеиды, ферменты и др.), поэтому требовалась тща­тельная очистка экстрактов от этих примесей.

В настоящее время препараты пуриновых алкалоидов полу­чают синтетически из веществ, представляющих уже готовый иуриновый цикл, например мочевая кислота (I), или из веществ, не являющихся пуринами, но путем ряда преобразований при­ходящих к пуриновому циклу. В первом случае метод называет­ся полусинтетическим; во втором случае имеет место полный синтез.

Из полусинтетических методов широко применялся метод получения пуриновых алкалоидов из мочевой кислоты, разрабо­танный во ВНИХФИ под руководством профессора О. Ю. Ма­гидсона.

Классическим методом полного синтеза пуриновых алкалои­дов является синтез Траубе, который в модифицированном виде применяется в настоящее время в промышленном производстве.

Синтез Траубе удобен тем, что, используя различные алкил-производные мочевины, можно получить любое производное ксантина.

Исходными веществами для синтеза Траубе являются ал-кильные (моно- или ди-) производные мочевины и циануксус-ная кислота (II).

где R=CH₃ или Н; R'=CH₃ или Н; если R и R'=-CH₃ полу­чают теофиллин.

В последние годы разработаны методы получения пурияо-вых алкалоидов путем непосредственного метилирования ксан-тина. Установлено, что выход кофеина при метилировании ксан­тина диметилсульфатом в значительной мере зависит от рН сре­ды. В щелочной среде (рН 8-9) происходит полное метилирова­ние ксантина, т. е. образуется кофеин. При рН 4-7 замещение происходит в положениях 3 и 7, что приводит к образованию теобромина.

Кофеин, теобромин и теофиллин представляют собой очень слабые основания. Основные свойства их обусловлены азотом в положении 9 имидазолового цикла. Соли их с минеральными

кислотами практически не существуют, так как легко гидроли-зуются.

Теобромин и теофиллин - амфотерные вещества: основные свойства их обусловлены присутствием азота в положении 9, кислые свойства теофиллина обусловлены водородом имидной группы в положении 7, а теобромина - водородом имидной группы в положении 1. Водород может мигрировать к рядом на­ходящемуся кислороду с образованием енольной формы.

У кофеина водороды имидных групп замещены на метильные радикалы, поэтому у него отсутствуют кислые свойства, а ос­новные настолько слабы, что его можно считать практически нейтральным веществом.

Все алкалоиды пуринового ряда плохо растворимы в воде. Кофеин и теофиллин легко растворяются лишь в горячей воде.

Растворимость кофеина значительно увеличивается в присут­ствии органических кислот (бензойной, салициловой) и их солей, при этом установлено, что состав образующихся комплек­сов 1:1.

Примером такого комплекса является кофеин-бензоат нат­рия, являющийся фармакопейным препаратом.

Теофиллин и теобромин за счет кислых свойств образуют водорастворимые соли с металлами (теобромин-Na, темисал) и органическими основаниями (эуфиллин).

Способность теофиллина и теобромина к образованию солей с металлами используется для целей ях идентификации.

Так, для подтверждения подлинности теофиллина и теобро­мина используют реакции получения их серебряных и кобальто­вых солей.

Серебряная соль теофиллина образуется на холоду и выпа­дает в виде белого кристаллического осадка.

Серебряная соль теобромина образуется при нагревании и имеет вид желатинообразной массы. Таким образом, по внешне­му виду этих солей можно отличить теобромин от теофиллина,

Кобальтовые соли теобромина и теофиллина имеют различ­ные цвета, что дает возможность также отличать один препарат от другого.

Характерной особенностью пуриновых алкалоидов является их нестойкость при нагревании в щелочной среде (при рН>9). В этом случае кофеин разлагается до кофеидин-карбоновой кис­лоты и далее до кофеидина (физиологически неактивное ве­щество)..

Аналогично протекает реакция и у теофиллина. Теобромин наиболее устойчив к действию щелочей и в равных условиях с теофиллином разлагается лишь частично.

Следовательно, если теофиллин и теобромин на холоду с раствором щелочи образуют соли, то при нагревании с раство­ром щелочи они разрушаются и теряют свою физиологическую активность.

Общей реакцией на алкалоиды пуринового ряда является ре­акция образования мурексида - мурексидная проба. Сущность этой реакции заключается в том, что вещество, содержащее пу-риновый цикл, нагревают с окислителем (бромной водой, пер­гидролем, азотной кислотой и т. д.) и затем обрабатывают рас­твором аммиака; появляется малиновое окрашивание, обуслов­ленное образованием аммониевой соли пурпуровой (амаливо-вой) кислоты.

Эти две таутомерные формы (I) и (II) реагируют друг с другом, в результате чего образуется аллоксантин.

Если вместо аммиака применить гидроксид калия, то калие­вая соль пурпуровой кислоты будет окрашена в сине-фиолето­вый цвет.

Мурексидная проба долгое время считалась реакцией, спе­цифичной для пуриновых производных, но затем стало известно, что мурексидную пробу дают и некоторые другие соединения, ие имеющие в молекуле пуринового цикла, например аллоксан, диалуровая, барбитуровая, виолуровая кислоты, т. е. соедине­ния, имеющие в молекуле пиримидиновый цикл.

Однако до сих пор мурексидная проба остается общей, групповой реакцией для открытия пуриновых алкалоидов и яв­ляется фармакопейной.

Методы количественного определения пуриновых алкалои­дов могут быть разнообразны и определяются их химическими свойствами.

Поскольку все эти алкалоиды являются слабыми органиче­скими основаниями (константы диссоциации их лежат в преде­лах Ю^-9-Ю^-14), определение их методом нейтрализации в вод­ной среде затруднено. Поэтому ГФХ, например для кофеина, рекомендует метод неводного титрования в среде протогенных (кислых) растворителей, каким является безводная уксусная кислота.

Кислые свойства свободной иминогруппы в молекулах тео­бромина и теофиллина позволяют использовать для их опреде­ления также метод неводного титрования, но уже в среде прото-фильных (основных) растворителей, например пиридина, диме-тилформамида. Однако этот метод не является фармакопейным.

Для количественного определения пуриновых алкалоидов можно использовать спектрофотометрию в УФ-области. Наличие двойных связей в молекулах пуриновых алкалоидов создает значительную возможность резонанса, в связи с чем эти ве­щества поглощают УФ-излучение. Пурины дают одну интенсив­ную полосу ниже 220 нм и другую при 272 нм, «о все они имеют одинаковые максимум и интенсивность поглощения, по­этому метод спектрофотометрии в УФ-области является общим, т. е. групповым методом.

Применяются и другие методы количественного определения пуриновых алкалоидов и их производных в зависимости от ин­дивидуальности каждого препарата,

28.06.2015