ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОГЛИКОЗИДОВ Стрептомицин сульфат

Эта группа антибиотиков объединяет биологически актив­ные соединения, содержащие в молекулах гликозидные связи. К ним относятся стрептомицины, неомицины, канамицины и др.

Стрептомицины. Стрептомицин является вторым после пенициллина антибиотиком, который сыграл очень важную роль в лечении инфекционных заболеваний, особенно туберку­леза.

Стрептомицин был впервые открыт Ваксманом с сотр. (США) в 1944 г. и назван так от родового названия актиноми-цетов (лучистых грибов) -Streptomyces.

Продуцентом стрептомицина по Ваксману является актино-мицет (лучистый гриб) - Streptomyces griseus.

Советские исследователи (Н. А. Красильников, 1949) отно­сят культуру актиномицета, образующего стрептомицин, к Act. globisporus streptomycini.

Позднее было предложено называть организм, образующий стрептомицин, Act. streptomycini.

Впоследствии были обнаружены другие актиномицеты, обра­зующие близкие к стрептомицину антибиотики, - оксистрепто-мицин и др.

Стрептомицин - это общее (групповое) название нескольких соединений, близких по своему химическому строению.

В состав стрептомицинового комплекса входят следующие природные соединения: стрептомицин, маннозидострептомицин, оксистрептомицин, а также соединения, полученные восстанов­лением двух первых - дигидрострептомицин и дигидроманнози-дострептомицин.

Все стрептомицины при кислотном и щелочном гидролизе

АЛЛ

выделяют стрептидин, представляющий 1,3-дигуанидино-2,4,5,6-тетраоксициклогексан и соответствующий сахарный компо­нент.

Стрептидин является общей частью молекулы для всех стрептомицинов.

Отличаются стрептомицины характером сахарного компо­нента молекулы. Так, в стрептомицине стрептидин связан гли-козидной связью с дисахаридом - стрептобиозамином, состоя­щим из L-стрептозы и Ы-метил-Ь-глюкозамина.

Маннозидострептомицин повторяет полностью структуру стрептомицина и отличается от него лишь тем, что имеет в мо­лекуле еще дополнительный сахар - D-маннозу, которая соеди­нена гликозидной связью с М-метил-Ь-глюкозамином и т. д.

Среди природных разновидностей стрептомицина только стрептомицин нашел применение в медицине, остальные его производные либо не проявляют физиологическую активность, либо очень токсичны.

Стрептомицин, подобно пенициллину, получают биологичес­ким методом, высокопродуктивные штаммы продуцента полу­чают в результате селекции.

С химической точки зрения стрептомицин представляет со­бой сильное органическое основание. Основной характер его обусловлен наличием в молекуле трех группировок: двух гуани-диновых остатков и N-метильной группы сахарного компонента молекулы.

Являясь основанием, стрептомицин легко образует соли как с минеральными, так и с органическими кислотами. Соли стрептомицина гигроскопичны, легко растворяются в этиловом спирте и других органических растворителях. В твердом виде соли стрептомицина обладают способностью флюоресцировать в УФ-свете.

Характерным свойством стрептомицина является его способ­ность образовывать комплексы с солями некоторых двухва­лентных металлов.

Наличие в молекуле стрептомицина большого количества гидроксильных и аминных групп обусловливает его высокую гидрофильность (растворимость в воде). Водный раствор осно­вания имеет рН 12,0.

Стрептомицин как в сухом виде, так и в растворах обла­дает гораздо большей стойкостью, чем пенициллин. Водные рас­творы его наиболее устойчивы при температуре ниже 28 °С при рН 7-8.

Активность антибиотика резко снижается в кислой среде (рН около 6). Для проявления антибиотического действия стрептомицина слабощелочная среда является более благопри­ятной.

Препараты стрептомицина, применяемые в медицине, обыч­но представляют собой соли стрептомицина с серной (сульфат), хлороводородной (гидрохлорид), фосфорной (фосфат) кислота­ми и др. Применяется также двойная соль трихлоргидрата стрептомицина и хлорида кальция. Соли стрептомицина более устойчивы, чем его основание. Чистые соли стрептомицина в су­хом состоянии не теряют активности при хранении их в тече­ние нескольких лет.

Активность стрептомицина резко снижается при хранении его при температуре 50°С или же даже при кратковременном нагревании до 100-110°С.

Фармакопейным препаратом стрептомицина является стреп­томицина сульфат.

Стрептомицина сульфат Streptomycin! sulfas

Стрептомицина сульфат представляет собой порошок или пористую массу белого цвета горьковатого вкуса. Легко рас­творим в воде, нерастворим в спирте, хлороформе и эфире.

Реакции, подтверждающие подлинность стрептомицина сульфата, определяются его химическими свойствами и отдель­ными функциональными группами молекулы. Так, например, альдегидная группа в молекуле обусловливает восстановитель­ные свойства препарата и дает реакции: с реактивом Нессле-ра - бурое окрашивание вследствие выделения металлической ртути, с жидкостью Феллинга - красное окрашивание в ре­зультате образования оксида меди (I).

Гуанидиновые группировки стрептомицина обусловливают положительную реакцию Сакагучи: образование окрашенного соединения при добавлении к исследуемому раствору стрепто­мицина раствора а-нафтола, 8-оксихинолина или 1-нафтол-8-сульфоновой кислоты в щелочной среде в присутствии окисли­теля, ГФ X в качестве окислителя рекомендует гипобромид натрия, в этом случае наблюдается фиолетово-красное окраши­вание.

Характерной реакцией на гуанидиновые группы является разложение их при нагревании со щелочью с образованием аммиака.

Специфической реакцией на стрептомицин является реакция образования мальтола (а-метил-р-окси-у-пирона) из стрептоз-ной части молекулы стрептомицина при нагревании его со щелочью.

Мальтол с солями железа (III) дает окрашивание от крас­ного до фиолетового цвета. Эта реакция рекомендуется ГФ X для подтверждения подлинности стрептомицина: раствор пре­парата нагревается на водяной бане со щелочью и при охлаж­дении обрабатывается раствором железоаммониевых квасцов в присутствии серной кислоты, при этом наблюдается фиолетовое окрашивание. Определяется S0₄^2_ раствором хлорида бария по образованию белого осадка сульфата бария.

Для характеристики чистоты препаратов стрептомицина оп­ределяют рН 28% растворов стрептомицина, прозрачность и бесцветность их в течение 24 ч при температуре не выше 10 °С. Проводится испытание на токсичность, пирогенность, стериль­ность и содержание веществ гистаминоподобного действия.

Количественное определение стрептомицина сульфата в пре­парате ГФ X рекомендует проводить биологическим методом диффузии в агар с тест-микробом - Bacillus mycoides.

Для количественного определения стрептомицина могут быть применены и физико-химические методы, которые основывают­ся на характере функциональных групп молекулы стрептомици­на и соответствующих реакциях.

Наиболее распространенным из них является мальтольный метод. Разные модификации мальтольного метода основаны на определении количества мальтола либо по абсорбционному максимуму поглощения в ультрафиолетовой области спектра, либо фотоколориметрическим способом. В первом случае опре­деление проводят в кислой или щелочной среде, измерения ве­дут соответственно при Я, = 275 или 325 нм. При фотоколоримет­рическом определении в качестве реагента используют соли железа (III).

Стрептомицин эффективен при лечении самых различных заболеваний, вызываемых грамположительными, грамотрица-тельными и кислотоустойчивыми бактериями. Особенно эффек­тивен стрептомицин к возбудителю туберкулеза - Mycobacte­rium tuberculosis hominis.

Наряду с высокой эффективностью при лечении ряда забо­леваний стрептомицин имеет ряд существенных недостатков, одним из которых является чрезвычайно быстрое привыкание к нему бактерий и выработка стрептомициноустойчивых форм. Это приводит к необходимости повышения доз стрептомицина, что вызывает токсические явления.

Препарат дает ряд побочных нежелательных явлений - влияние на ЦНС, ухудшение или полную потерю слуха. Дли­тельное применение антибиотика приводит к различным дерма­титам, светобоязни, сильным раздражениям кожных покро­вов.

Стрептомицин часто назначают в сочетании с другими про­тивотуберкулезными препаратами - ПАС-Na, фтивазидом и др.

Назначаются препараты стрептомицина чаще внутримышеч­но. Выпускаются во флаконах, герметически закрытых резино­выми пробками, с металлическими колпачками. Хранят их в су­хом месте при комнатной температуре. Список Б.

28.06.2015