ПРОИЗВОДНЫЕ АРОМАТИЧЕСКОГО РЯДА Левомицетин (хлорамфеникол)

Антибиотики, относящиеся к этой группе, являются в ос­новном производными бензола. Одним из представителей та­ких антибиотиков является хлорамфеникол (хлоромицетин) -■ природный антибиотик и его синтетический аналог левомице-

Левомицетин (хлорамфеникол) ^aevomycetinum (Chloramphenicolum)

Ю-(-)-трео-1-п-нитрофенил-2-дихлорацетил-аминопропандиол-1,3

Хлорамфеникол продуцируется почвенным актиномицетом, Act. venezuelae.

Штамм этого продуцента был впервые выделен из почв Ве­несуэлы (1947), откуда он и получил свое название.

Хлорамфеникол - антибиотик широкого спектра действия. Он действует не только против грамположительных ихрамотри-цательных бактерий, но и риккетсий, вызывающих заболевания, которые не поддавались воздействию ранее известных антибио­тиков и других лекарственных средств - брюшной и сыпной тифы, бруцеллез, холера и др.

Такой широкий диапазон действия антибиотика привлек к нему большое внимание исследователей и в течение двух лет было не только изучено его химическое строение, но и осущест­влен синтез (1949, США).

Почти одновременно в Советском Союзе академик М. М. Шемякин с группой сотрудников провели большую рабо­ту по синтезу аналогов хлорамфеникола и изучению связи меж­ду его строением и антибиотическим действием.

При этом оказалось, что биологическая активность хлорам^ феникола находится в очень большой зависимости от простран­ственной конфигурации молекулы.

С помощью спектрального анализа была установлена при­надлежность хлорамфеникола к производным /г-замещенных: нитробензолов.

При гидролизе хлорамфеникола получается соединение, со* держащее аминогруппу - основание хлорамфеникола (I) и ди--хлоруксусная кислота (Н):

При конденсации полученных продуктов снова получается хлорамфеникол (III), молекула которого структурно изобража­ется следующим образом.

Хлорамфеникол имеет 2 асимметрических атома углерода, поэтому возможно существование' четырех стереоизомеров или двух пар антиподов: D (-) и L ( + ) треоизомера (со строением транс) и D (-) и L ( + ) эритроизомера (со строением цис¹). Отличаются они пространственным расположением ОН- и Н-групп у первого углеродного атома боковой цепи.

Оба изомера эритроформы очень токсичны и в медицине не применяются.

После установления химического строения хлорамфеникола был осуществлен его синтез сначала американскими исследо­вателями (1949), а затем советскими (1980).

Это был первый химический синтез антибиотика, получаемо­го в промышленных масштабах, и до сих пор это один из не­многих антибиотиков, получаемый путем химического синтеза.

При химическом синтезе получается рацемический препарат, т. е. соединение, содержащее L ( + ) трео- и D-(-) треоформы хлорамфеникола. Рацемический препарат, синтезированный со­ветскими химиками, был назван синтомицином, из которого за­тем был выделен его левовращающий изомер D-(-)-треофор-ма, который был назван левомицетином.

Синтомицин обладает 50% биологической активности лево-мицетина и в настоящее время в медицине не применяется.

Фармакопейными препаратами являются левомицетин и ле-вомицетина с^еарат.

Левомицетик представляет собой белый или белый со сла­бым желтовато-хеленоватым оттенком кристаллический поро­шок без запаха, Горького вкуса. Препарат мало растворим в воде, легко в спирте^ нерастворим в хлороформе.

Для подтверждения подлинности препарата ГФ X рекомен­дует реакцию со щелочью при нагревании, при этом появляется сначала желтое окрашивание, переходящее при дальнейшем на­гревании в красно-оранжевое. При кипячении раствора окрас­ка усиливается, выпадает осадок кирпично-красного цвета, об­условленный образованием азобензойной кислоты. Кроме того, образуются n-нитробензальдегид и n-нитробензиловый спирт.

После отделения осадка в фильтрате, подкисленном азотной кислотой, определяется ион С1~ путем добавления раствора ни­трата серебра.

При кипячении препарата со щелочью дихлоруксусная кис­лота отщепляет хлор, который в щелочной среде образует хло­рид натрия, последний и дает с раствором нитрата серебра бе­лый творожистый осадок хлорида серебра.

Левомицетин является оптически деятельным соединением, поэтому для него характерно удельное вращение, которое долж­но быть от +18 до i+21° (5% раствор в 95% спирте). Следует отметить, что раствор препарата в этилацетате вращает плос­кость поляризованного луча влево, а спиртовой раствор - вправо.

Для подтверждения подлинности левомицетина можно при­вести и другие реакции, например, реакцию, основанную на восстановлении левомицетина до аминопроизводного. Послед-

нее диазотируется и сочетается в щелочной среде с ^-нафтолом с образованием азокрасителя красного цвета.

Количественное содержание левомицетина в препарате ГФХ рекомендует проводить методом нитритометрии после восста­новления (при нагревании) нитрогруппы цинковой пылью в присутствии хлороводородной кислоты (см. «Амиды сульфани-ловой кислоты»).

Предложены и другие методы определения, основанные на химических свойствах препарата: броматометрия (бромируется ароматическое ядро), колориметрия (основана на образовании азокрасителей после восстановления нитрогруппы), аргентомет-рия (определение иона хлора после щелочного гидролиза). Из физико-химических методов могут быть использованы спектро-фотометрия и поляриметрия.

Левомицетин применяется при лечении брюшного тифа и паратифа, дизентерии, бруцеллеза, коклюша, туляремии, гоно­реи, сыпного тифа и других заболеваний, вызываемых вируса­ми. При длительном применении левомицетина могут возник­нуть грибковые поражения кожи и слизистых оболочек полости рта, зева (кандидамикоз), кожные сыпи, дерматиты.

Назначается левомицетин внутрь. Выпускается в порошке, таблетках, покрытых оболочкой, капсулах, в виде свечей и 1% мази.

Недостатком левомицетина является его горький вкус, что ограничивает его применение, например в детской практике. Это отрицательное свойство левомицетина можно устранить преобразованием антибиотика в различные эфиры. Получены эфиры левомицетина с угольной, серной, пальмитиновой, стеа­риновой, янтарной и другими кислотами.

Из них применяется в медицине и является фармакопейным препаратом левомицетина стеарат.

28.06.2015