Кардиотонические гликозиды

 

Кардиотонические гликозиды (кардиотонизирующие, или сердечные, гликозиды - КГ) - гетерозиды, агликоны которых являются стероидами - производными циклопентанпергидрофенантрена, имеющими С₁₇-ненасыщенное лактонное кольцо: пятичленное бутенолидное (карденолиды) или шестичленное, так называемое кумалиновое, кольцо (буфадиенолиды).

Название карденолиды происходит от греческого cardia - сердце, енолид - лактонное пятичленное кольцо, содержащее одну двойную связь; буфадиенолиды - от латинского bufo - жаба, диенолид - лактонное шестичленное кольцо с двумя ненасыщенными связями. Химическое строение установлено в 30-е годы ХХ в. работами американских ученых W.A.Jacobs, R.Tschesche и др.

 

Все агликоны кардиотонических гликозидов имеют у С₃ и С₁₄ гидроксильные группы, а у С₁₃ - метильную. При С₁₀ может быть a-ориентированная метильная, альдегидная, карбинольная или карбоксильная группа. В зависимости от этого КГ делят на три группы: наперстянки (метильная - дигитоксигенин и др.), строфанта (альдегидная - строфантидин и др.), строфантидола (карбинольная - строфантидол и др.).

Агликоны КГ могут иметь дополнительные гидроксильные функции у С₁, С₂, С₅, С₁₁, С₁₂, С₁₅, С₁₆; ОН-группы у С₁₆ могут быть ацилированы муравьиной, уксусной, изовалериановой кислотами. Кольца А/В могут иметь как цис-, так и транс-сочленение. Кольца C/D в отличие от других известных природных стероидов имеют цис-сочленение. Выделены также агликоны, содержащие в стероидной части молекулы двойные С=С-связи, кетогруппы, эпоксидные кольца и др. (о биосинтезе агликонов КГ см. разд. «Биосинтез терпеноидов»).

 

Углеводная (гликозильная) часть молекулы содержит от 1 до 5 моносахаридов, всегда присоединяющихся через кислород у С₃. Олигосахаридная часть, состоящая более чем из двух сахаров, построена линейно, в других случаях может быть разветвленной. Наиболее часто встречаются D-глюкоза, D-галактоза, D-ксилоза, L-арабиноза, а также 6-дезоксисахара (L-рамноза и др.), 2,6-дезоксисахара и их 3-0-метиловые эфиры (D-дигитоксоза, D-цимароза и др.).

Химическое строение кардиотонических гликозидов оказывает влияние на их кардиотоническую активность. Наиболее биологически активны соединения с цис-сочленением колец А/B, C/D; b-ориентацией лактонного кольца и других функциональных групп (ОН-группа у С₃). Введение ОН-группы в С₁₁, С₁₂-положения повышает, а в С₁₆-положение снижает активность, ацетилирование этой группы повышает токсичность; присутствие -СНО у С₁₀ усиливает эффект гликозидов, ускоряет его и повышает токсичность гликозидов. На скорость и силу кардиотонического эффекта, кроме того, оказывает влияние характер углеводного компонента: наиболее сильное, но кратковременное воздействие вызывают монозиды; с удлинением углеводной цепочки действие становится более мягким и длительным. Чистые агликоны плохо удерживаются сердечной мышцей, поэтому действуют кратковременно, кроме того, они токсичны (за исключением буфадиенолидов).

Кардиотонические гликозиды обнаружены в ограниченном числе видов, относящихся к 13 семействам: Ластовневые, Кутровые, Лютиковые, Бобовые, Крестоцветные, Ландышевые, Гиацинтовые, Норичниковые и др. Выделено около 400 индивидуальных гликозидов, из них большая часть (380) - карденолиды.

Сердечные гликозиды содержатся в растворенном виде в клеточном соке различных органов растений: семенах (строфанты), листьях (наперстянка, ландыш), цветках (ландыш), подземных органах (кендырь коноплевый) и др. В растениях обычно содержится несколько близких по строению гликозидов, например из листьев наперстянки выделено около 70 гликозидов. Образованию и накоплению КГ в растениях способствуют свет, тепло. Содержание КГ в растениях, произрастающих на высоте (в горах, на возвышенностях), значительно выше. Большинство используемых в настоящее время лекарственных растений произрастает в тропиках (строфанты) или теплых климатических зонах (наперстянка, желтушник, горицвет и др.). Присутствие марганца и молибдена в почве увеличивает содержание кардиотонических гликозидов.

Кардиотонические гликозиды - бесцветные, оптически активные, кристаллические, реже аморфные вещества, растворимые в этаноле и метаноле, воде, хлороформе и нерастворимые в петролейном и диэтиловом эфире.

Химические свойства обусловлены наличием гликозидной связи (гидролиз ферментами и кислотами), лактонного кольца (изомеризация под действием щелочей, образование окрашенных продуктов с ароматическими нитропроизводными в щелочной среде), стероидной природой (образование окрашенных продуктов с кислотными реагентами: уксусный ангидрид, концентрированная серная кислота, трихлоруксусная кислота, треххлористая сурьма и др.).

Сроки заготовки сырья индивидуальны. Собранное в сухую погоду сырье укладывают в небольшую по объему тару (желательно корзины) и быстро доставляют к месту сушки, не допуская самосогревания сырья. Для большинства видов сырья проводят быструю сушку при температуре 50-70°С, чтобы инактивировать действие ферментов, которые могут вызвать нежелательный гидролиз гликозидов. Для отдельных видов сырья допустима воздушная сушка. Иногда для одного и того же вида сырья предусмотрены различные режимы сушки в зависимости от того, какой гликозид надо получить (см. Наперстянка шерстистая).

Хранят сырье в сухих, хорошо проветриваемых помещениях при температуре не выше 15°С по списку Б (семена строфанта по списку А). Ежегодно проводится контроль биологической активности.

При анализе сырья этой группы кардиотонические гликозиды экстрагируют метанолом или этанолом различной концентрации (20-80%). Сопутствующие вещества (различные фенольные соединения) осаждают раствором ацетата свинца; от свободных сахаров, которые также дают реакцию с ароматическими нитропроизводными, освобождаются, извлекая кардиотонические гликозиды спиртохлороформной смесью (1:3). Для отделения гликозидов от сопутствующих веществ широко используют сорбционные методы очистки на оксиде алюминия, силикагеле, целлюлозе. Очищенные гликозиды растворяют в 96%-ном этаноле, хлороформе.

Гликозиды разделяют методами тонкослойной, колоночной и бумажной (с предварительным пропитыванием бумаги формамидом) хроматографии. Используют различные системы растворителей, включающие хлороформ, метанол, н-бутанол, толуол, бензол и др.

При анализе сырья, содержащего КГ, возникают определенные трудности с выделением гликозидов в неизмененном виде. При проведении качественных реакций происходит быстрое изменение цвета, что также затрудняет работу. Для подтверждения присутствия гликозидов необходимо провести комплекс реакций: на лактонное кольцо, стероидный цикл и сахара.

28.06.2015