Что представляет собой международная фармакопея?

 

Всемирная организация здравоохранения, являющаяся специализированным органом Организации Объединенных Наций, объединяет 131 страну мира (данные на май 1968 г.), из которых около 30 стран имеют свои национальные фармакопеи. Однако, как было отмечено выше, многие из фармакопеи были изданы более 10 лет назад и, следовательно, значительно устарели. Лишь немногие страны могут своевременно пересматривать требования на фармацевтические препараты и поэтому, если рассматривать существующие фармакопеи с точки зрения номенклатуры новейших лекарственных средств, число их сократится еще более.

Среди многих проблем здравоохранения, входящих в программу Всемирной организации здравоохранения, имеются вопросы лекарствоведения и, в частности, подготовка и переиздание сборника рекомендованных требований на лекарственные средства Международной фармакопеи.

Международная фармакопея, согласно резолюции Третьей Ассамблеи Всемирной организации здравоохранения, представляет собой сборник рекомендованных требований, не имеющих законодательного характера для любой страны, а предлагающихся как основа для разработки любых национальных требований на фармацевтические препараты. Любая страна - участник Всемирной организации здравоохранения может включать перевод части или всех предложений в свои национальные требования. Организация при определенных условиях дает государственным или частным издательствам право перевода Международной фармакопеи.

Характер требований на лекарственные средства оказывает определенное влияние на международную торговлю медикаментами. В силу ряда обстоятельств некоторые страны, не имеющие национальных фармакопеи, обычно в дополнение к Фармакопее США и Великобритании руководствуются требованиями Международной фармакопеи (Канада) или используют Международную фармакопею для контроля лекарственных препаратов, не включенных в национальные фармакопеи (Бельгия, Югославия, ОАР и др.).

Выпуск Международной фармакопеи соответствовал давно известному стремлению унифицировать имеющиеся фармакопеи, что еще в период между 1874 и 1902 г. привело к первым попыткам создать сборник международных требований на лекарственные средства. Результатом конференции представителей 19 стран в Брюсселе в 1902 г. явилось первое международное соглашение по Унификации состава активных лекарств. Это соглашение было ратифицировано рядом стран в 1906 г. и оказало значительное влияние на издаваемые в то время национальные фармакопеи.

Второе международное соглашение было подготовлено на конференции в Брюсселе в 1925 г. и ратифицировано в 1929 г. Оно состояло из 41 статьи и касалось общих принципов приготовления галеновых препаратов, номенклатуры и максимальных доз. В нем были также описаны 77 лекарственных веществ и лекарственных форм. В статье 35 Соглашения содержалось предложение о том, что Лига Наций должна осуществлять работу по координации и унификации требований национальных фармакопеи.

В 1937 г. Организация здравоохранения Лиги Наций организовала техническую комиссию фармацевтических экспертов. Однако начавшаяся вскоре вторая мировая война помешала достигнуть каких-либо значительных результатов в области унификации фармакопеи и лишь в 1947 г. созданная в то время Всемирная организация здравоохранения продолжала работу технической комиссии Лиги Наций и образовала Комитет экспертов по унификации фармакопеи. Первая Ассамблея Всемирной организации здравоохранения одобрила создание такого Комитета экспертов и нашла необходимым создать секцию по унификации фармакопеи (в настоящее время секция фармацевтических препаратов).

Первым результатом работы секции по унификации фармакопеи явилось издание I тома Международной фармакопеи, что привело в дальнейшем к утрате значения Брюссельского соглашения.

Большинство организаций, связанных с разработкой требований на национальном уровне, стремятся включать в фармакопеи кодексы, формуляры, хорошо известные терапевтические вещества, что отражает состояние медицины в стране, где используется соответствующее издание фармакопеи. Очевидно, что даже при этом условии в национальных изданиях имеются значительные отклонения. Такое издание, как Международная фармакопея, должно принимать во внимание практику, сложившуюся в этом отношении в разных странах, и может, следовательно, содержать требования для более широкого числа веществ, чем это может быть найдено в национальной фармакопее. Обычно при отборе веществ для включения в Международную фармакопею проводятся консультации с международными и национальными медицинскими и фармацевтическими организациями.

I том Международной фармакопеи содержал 218 статей и 43 приложения, II том - 217 статей и 26 приложений, а Дополнение -94 статьи и 17 приложений.

Наличие большого числа методов анализа, применяемых в контроле лекарственных веществ и препаратов, несколько усложняет вопрос рекомендации наиболее подходящих из них с точки зрения фармакопейного анализа. В этом отношении, однако, Международная фармакопея, не имеющая силы законодательства, имеет преимущество и возможность более объективного суждения. Следует признать, что теоретические возможности Международной фармакопеи не нашли полного отражения в первом издании, которое содержало в основном лекарственные вещества и методы их исследования, перенесенные из соответствующих изданий фармакопеи США и Великобритании.

Комитет экспертов Всемирной организации здравоохранения по Международной фармакопее (известный ныне как Комитет по требованиям на фармацевтические препараты) на своей Десятой сессии уже в 1952 г. отметил, что пересмотренное, Второе, издание будет включать материал Первого издания, а также статьи на некоторые новые вещества. При этом отмечалось, что особенно в случае новых веществ методы их проверки находятся в состоянии постоянного развития и что полный пересмотр многих статей потребует значительного времени. Для того чтобы достичь большего единообразия в методах, предполагалось организовать проверку всех статей в аналитических лабораториях.

Для определения объема Второго издания были направлены запросы во Всемирную медицинскую организацию, Международную фармацевтическую федерацию, членам Экспертного совета и другим специалистам. Во время сессии Комитета экспертов в Женеве в ноябре 1958 г. был определен предварительный список содержания Второго издания. Однако консультации по вопросу продолжались и список в дальнейшем пересматривался и уточнялся.

555 статей и 69 приложений Второго издания были подготовлены в сотрудничестве с членами Экспертного совета Всемирной организации здравоохранения по требованиям на фармацевтические препараты и другими специалистами из разных стран. Это издание опубликовано в 1967 г. (английский текст).

Требования для 163 новых фармацевтических препаратов, не включенных в Первое издание, введены во Вто-. рое издание, в то время как 116 статей были исключены.

Материалы Второго издания были проверены в ряде фармацевтических институтов, факультетов, институтов по контролю лекарств, государственных контрольно-аналитических лабораториях, контрольно-аналитических лабораториях фармацевтических фирм в более чем 20 странах мира, в том числе в Англии, Бельгии, Индии, Польше, СССР, США, Чехословакии, Швейцарии, Швеции, Югославии и Японии.

Советские специалисты принимали участие в подготовке Второго издания Международной фармакопеи. Ряд статей-проектов был экспериментально проверен в лабораториях Всесоюзного научно-исследовательского химико-фармацевтического института (ВНИХФИ). Контрольные институты и лаборатории социалистических стран также участвовали в проверке статей и методов, включенных во Второе издание Международной фармакопеи. Так, Государственный институт по контролю лекарств в Праге предложил метод комплексометрического определения соединений висмута и других неорганических лекарственных препаратов.

Тот же институт служил базой для экспериментальной разработки общего метода неводного титрования. Институт лекарств в Варшаве проверил монографии для некоторых органических лекарственных препаратов.

Среди других лабораторий следует отметить Центральную аптечную лабораторию в Стокгольме, одновременно выполняющую функции Центра Всемирной организации здравоохранения по химическим стандартным веществам.

Для удобства лабораторий, выполняющих анализ, секретариат фармацевтической секции Всемирной организации здравоохранения проводил предварительный пересмотр статей по всем современным фармакопеям и готовил предложения, которые затем рассматривались группой специалистов, а также Комитетом экспертов. Если стадия подготовки предварительных предложений оказалась полезной и оправданной, то рассмотрение предложений экспертами до лабораторной проверки, как правило, не вносило существенных изменений и в дальнейшем от этого промежуточного этапа можно было отказаться.

Результаты лабораторной проверки обсуждались на сессиях Комитета экспертов по требованиям на фармацевтические препараты в течение последних нескольких лет с целью их издания в виде рекомендованных требований для контроля качества важных фармацевтических препаратов - Второе издание Международной фармакопеи.

Новые аналитические методы, применяемые в фармацевтическом контроле, описаны, как обычно, в приложениях, например, определение поглощения в инфракрасной области, полярография, хроматография (на колонках, бумажная, тонкослойная), радиоактивность, неводное титрование и т. д. Хотя некоторые из новых методов пока еще не применяются непосредственно в статьях Второго издания, было решено, что Международная фармакопея должна отражать наилучшую практику в контроле лекарств, и поэтому включение новых методов является желательным.

Во время подготовки Второго издания изучался вопрос о необходимости применения при спектрофотометрических количественных определениях химических стандартных веществ по сравнению с использованием абсолютных данных по величине длины волны и поглощению.

Известно, что для стандартизации 'приборов по длине волны существуют специальные фильтры холмиевого стекла, а также другие средства. Однако нет абсолютно надежного средства для стандартизации в отношении поглощения по всей области спектра. Именно в этом отношении современные приборы показывают значительное расхождение. Эксперты Всемирной организации здравоохранения считают, что в настоящее время необходимо, чтобы при выполнении фармакопейных спектрофотометрических количественных определений использовались специально приготовленные химические стандартные вещества (стандартные образцы).

Этот принцип соблюдается во всем Втором издании, за исключением количественного определения карбимазола, цианокобаламина и гризеофульвина, где используются соответствующие показатели абсолютного поглощения. В этих случаях было невозможно избрать какой-либо другой метод или получить стандартное химическое вещество.

Когда спектрофотометрическое количественное определение описано для лекарственных форм, а само вещество определяется в Международной фармакопее объемным, весовым или другим классическим методом, стандартный образец указан в приложении для реактивов. Обычно это вещество, отвечающее требованиям Международной фармакопеи, но может быть химическое стандартное вещество Всемирной организации здравоохранения.

Для идентификации стероидов и других подобных веществ была принята инфракрасная спектрофотометрия с методикой измерений в виде дисперсий в бромиде калия. Этот метод также требует использования стандартных образцов для сравнения спектров, полученных в идентичных условиях опыта.

Химические стандартные вещества Всемирной организации здравоохранения (стандартные образцы), устанавливаются по рекомендации Комитета экспертов по требованиям на фармацевтические препараты. Характеристики отобранных веществ определяются Центром Всемирной организации здравоохранения но химическим стандартным веществам в сотрудничестве со специалистами, назначенными Всемирной организацией здравоохранения. Химические стандартные вещества Всемирной организации здравоохранения могут быть получены из ее Центра (Центральная аптечная лаборатория, Сольна, Швеция).

Центр стремится установить тесные связи со всеми национальными организациями, связанными с разработкой химических стандартов, и стремится помочь в координации этой работы в различных странах. Таким путем предполагается достичь единообразия и действительной идентичности в устанавливаемых химических стандартных образцах.

В связи с широким применением хроматографии как на бумаге, так и в тонких слоях сорбента во Второе издание включено приложение, в котором рассматриваются основные принципы хроматографии на колонках, бумажной хроматографии и тонкослойной хроматографии.

Применение бумажной хроматографии во Втором издании может быть иллюстрировано испытаниями на подлинность и чистоту для некоторых алкалоидов спорыньи. В частности, по общепринятому колориметрическому методу количественного определения растворов эрготамина тартрата с п-диметилбензальдегидом измеряется как содержание активного алкалоида, так и неактивные формы, как, например, эрготаминин, которые могут образовываться при хранении. Принятая для Второго издания методика, основанная на бумажной хроматографии, позволяет установить пределы содержания эрготамина, его изомера эрготаминина и других алкалоидов. Общее содержание алкалоидов должно быть не менее 90% и не более 110% от содержания, указанного на этикетке. Содержание эрготамина тартрата соответственно - не менее 50% и не более 70% от общего содержания алкалоидов.

Для анализа инъекции и таблеток эргометрина малеата предложена тонкослойная хроматография.

В приложении для полярографии довольно подробно излагаются основные положения этого метода. Тот факт, что некоторые виды полярографической аппаратуры еще сложны и дороги, не должен служить препятствием для внедрения полярографии в фармакопейный анализ, так как, кроме того, сейчас существуют более простые приборы, обеспечивающие воспроизводимые результаты. Методы полярографии могут оказаться особенно полезными при изучении стабильности лекарственных веществ.

Общий метод количественного определения металлов на основании их комплексообразования с соответствующими реактивами сейчас принят большинством фармакопеи.

Определение кальция методом осаждения, описанное в Первом издании, уже в Дополнении было заменено более быстрым и удобным титрованием с динатрия эдетатом (трилон Б, комплексен III). Разнообразие различных методик и индикаторов для этой цели в определенной степени усложняет выбор подходящего фармакопейного метода. После подробного изучения и обсуждения Комитет экспертов рекомендовал гидроксинафтол синий и калькон-карбоновую кислоту в качестве индикаторов для определения кальция.

Такое предпочтение, однако, в силу особенностей Международной фармакопеи не исключает применения других индикаторов, которые могут быть найдены пригодными для подобных целей.

Весовой метод Первого издания для количественного определения соединений висмута был также заменен титрованием динатрия эдетатом в кислой среде с ксиленоло-вым оранжевым в качестве индикатора.

В связи с преимуществами метода сжигания в кислороде для полного разрушения органических и металлоорганиче-оюих веществ этот метод был специально рекомендован для идентификации фтора в стероидах, содержащих этот элемент. После разрушения вещества фтор обнаруживают по реакции с ализаринатом циркония, красно-фиолетовос окрашивание комплекса ализарина с солями циркония переходит в желтое. В Фармакопею включено приложение для указания перспективности метода сжигания в кислороде для анализа фармацевтических препаратов, содержащих хлор, бром, йод, серу, фосфор и другие элементы.

Приложение «Определение интервала плавления и точки плавления и идентификация веществ, упомянутых в Международной фармакопее, по методу Кофлера» было подготовлено в сотрудничестве с проф. М. Кунерт-Брандштеттер, Институт фармакогнозии университета в Инсбруке (Австрия). Таблицы приложения содержат интервал плавления, эвтектические температуры, показатель преломления для определения под микроскопом и точки плавления и эвтектические температуры для скамьи Кофлера. Определенные явления, наблюдаемые во время анализа и имеющие аналитическое значение, как, например, возгонка, летучесть и т. п., приводятся в разделе таблиц «Специальные замечания».

Общий метод «Определение температуры плавления и области плавления» Первого издания был подвергнут значительной переработке со следующими основными изменениями.

Область плавления вещества теперь определена как интервал между исправленной температурой, при которой вещество начинает спадаться или образовывать по стенкам капилляра капли, и исправленной температурой, при которой вещество совершенно расплавлено, на что указывает исчезновение твердой фазы. Такое определение соответствует терминам, принятым большинством современных фармакопеи. В Первом издании конечная точка плавления устанавливалась по образованию мениска.

Выражение «температура плавления около...», впервые введенное в Фармакопею, означает, что температура плавления, определенная по указанному способу, не должна отличаться плюс - минус 2° от приведенной в Фармакопее температуры. Это определение используется в испытаниях на подлинность, когда показания в определенной степени зависят от чистоты полученного в опыте производного, подвергаемого, как правило, однократной перекристаллизации.

Для определения температуры плавления могут быть использованы термометры, калиброванные как на полное, так и на частичное погружение. Первое издание не имело указаний в отношении типа термометра.

Точность приборов или методов определения температуры плавления должна проверяться при помощи стандартов температуры плавления. Набор стандартных веществ Всемирной организации здравоохранения для этих целей включает 13 веществ.

Пересмотр требований и общих методов для контроля качества антибиотиков осуществлялся в тесном сотрудничестве с Секцией биологической стандартизации Всемирной организации здравоохранения, Отделом биологических стандартов Национального института медицинских исследований (Англия) и Отдела проверки антибиотиков и инсулина Администрации по пищевым и лекарственным продуктам (США). Основные изменения касаются интерпретации результатов биологического количественного определения, которые были одинаковыми в Первом издании и в Британской фармакопее 1963 г.

Пользующиеся обеими фармакопеями часто находили трудными указания, касающиеся оценки результатов определения, что было вызвано попыткой использовать пределы достоверности (fiducial limits) для определения минимума активности вместо определения степени точности количественного анализа. Согласно новой методике, пределы достоверности применяют только для установлена точности анализа.

Пример

Первое издание

Найденная активность должна быть не менее чем 90% от указанной активности. Пределы достоверности найденной активности (Р = 0,95) не менее 80% и не более 125% указанной на этикетке активности.

Второе издание

Точность количественного определения такова, что пределы достоверности найденной активности не менее чем 95% и не более 105% найденной активности.

а) Минимум активности Верхний предел достоверности найденной активности (Р=0,95) ие менее чем 600 Международных единиц в миллиграммах в расчете иа вещество, высушенное при 60° в течение 3 часов в вакууме.

б) Указанная активность Активность, указанная иа этикетке, должна быть в пределах достоверности найденной активности (Р = 0,95).

Подготовка статей для полусинтетических пенициллинов может служить примером международного сотрудничества

в области создания общих требований на фармацевтические препараты. Эти статьи были подготовлены группой специалистов, работающих в контрольно-аналитической лаборатории, контрольном институте, лаборатории фармацевтической промышленности и научно-исследовательском институте. Во Второе издание включены статьи на следующие пенициллины и их лекарственные формы: ампициллин, ампициллина тригидрат, ампициллин-натрий, клоксацил-лин-натрий, оксациллин-натрий, метициллин-натрий, нафциллин-натрий, фенетициллин-калий и пропициллин-калий.

Подлинность всех этих соединений устанавливается по инфракрасному поглощению. Кроме того, для ампициллина, метициллина, нафциллина и феноксиметилленицилли-на принято испытание с хромотроповой кислотой.

Метод количественного определения полусинтетических пенициллинов основан на раскрытии под воздействием щелочи лактамного кольца с последующим определением избытка щелочи. Конец титрования может быть установлен потенциометрически или по фенолфталеину, за исключением ампициллина, где необходимо применение только потенциометра.

В качестве официальных наименований Международной фармакопеей приняты так называемые непатентованные наименования (International Non-proprietary Names), которые введены в международную фармацевтическую практику в 1953 г. В связи с тем что количество лекарственных препаратов на мировом рынке непрерывно возрастает и многочисленные патентованные наименования могут вносить путаницу, было предложено публиковать наименования лекарственных веществ, свободные для использования любой страной в любом случае.

Согласно принятой процедуре, организация или лицо, выпускающее новое вещество, направляет в фармацевтическую секцию Всемирной организации здравоохранения заявку на наименование, в которой указывает предлагаемое им непатентованное название, формулу вещества, патентованное наименование и применение. В дальнейшем путем консультации со специалистами, выделенными Всемирной организацией здравоохранения для решения этих вопросов, определяется наименование, которое затем рассматривается Комитетом экспертов. Комитет может принять наименование или предложить новое. Списки предложенных наименований затем публикуются для их обсуждения всеми заинтересованными организациями. При отсутствии возражений со стороны организаций, представивших наименование, или любой другой страны - участника Всемирной организации здравоохранения предложенные наименования после обсуждения экспертами могут стать рекомендованными. С 1953 г. издано 19 списков и 2 сводных списка предложенных наименований и 5 списков рекомендованных наименований; всего около 2000 лекарственных веществ.

Для ускорения и облегчения разработки новых названий были составлены основные принципы, а также система приставок и суффиксов для образования слов.

Международные патентованные наименования используются в законодательствах, сообщениях о фармакологических и клинических испытаниях. Некоторые патентованные названия, употреблявшиеся в качестве основных в Государственной фармакопее VIII издания, в IX издании заменены новыми, непатентованными.

Применение непатентованных наименований постоянно увеличивается в различных странах и в некоторых из них (Англия, Скандинавские страны, США и Франция) созданы аналогичные национальные системы разработки непатентованных наименований, которая осуществляется в тесном контакте с фармацевтической секцией Всемирной организации здравоохранения .

Проект Второго издания Международной фармакопеи был разослан членам Экспертного совета по требованиям на фармацевтические препараты, а также странам - участницам Всемирной организации здравоохранения. Полученные замечания и предложения были затем рассмотрены Комитетом экспертов и группой консультантов.

Восемнадцатая Ассамблея Всемирной организации здравоохранения в своей резолюции, посвященной контролю качества фармацевтических препаратов, в частности, указывает на необходимость «разработки принятых на международном уровне принципов и требований для контроля качества фармацевтических препаратов». В этом отношении определенный интерес представляют некоторые аспекты программы Всемирной организации здравоохранения по требованиям на лекарственные средства. Практика подготовки Второго издания показала, что наиболее удачной формой работы на международном уровне является организация изучения проблем в небольших научных группах (симпозиумах) по отдельным вопросам. Целью таких групп является рассмотрение и унификация существующих аналитических методов или требований для определенных групп лекарств и представление рекомендаций для применения в фармацевтическом контроле. Примерами общих методов анализа, требующих изучения, являются различные виды хроматографии, неводное титрование, а также спектрофотометрия. Примерами групп лекарств могут быть стероиды, радиоактивные фармацевтические препараты, рентгеноконтрастные средства и т. д. Предполагается, что таким образом можно будет достичь определенного прогресса в международной унификации методов фармакопейного анализа.

 

26.05.2015