Каковы фармакопейные требования на лекарственные препараты?
Период между приготовлением лекарства и его применением исчисляется часами, днями (экстемпоральная рецептура) и месяцами или годами (готовые лекарственные формы).
Во время хранения готовые лекарственные средства могут подвергаться в той или иной мере воздействию различных факторов, влияющих на качество лекарства и приводящих к уменьшению или полной потере его терапевтической активности. Наиболее изучено влияние внешних факторов, к которым относят температуру хранения, действие света, влажность, содержание кислорода или углекислого газа в воздухе, воздействие микроорганизмов, влияние упаковки и т. д. К внутренним факторам можно отнести присущую веществу ограниченную стойкость, как, например, свойство подвергаться изомеризации, и влияние наполнителей.
Проблема стабильности не нова, однако до последнего времени ее изучение ограничивалось констатацией качественных изменений в препарате, какими могут быть появление окраски раствора, выпадение осадка, приобретение лекарством постороннего запаха и т. п.
В результате применения современных физико-химических методов контроля качества лекарств (спектрофотометрия, хроматография, полярография и т. д.) было установлено, что многие лекарственные препараты нестабильны и, следовательно, должны иметь определенный срок годности.
Общее число работ по стабильности лекарств возрастает, так как эта проблема привлекает внимание как контрольно-аналитических лабораторий, так и фармацевтической промышленности. Ассоциация фармацевтической промышленности США выпустила в 1964 г. аннотированную библиографию по стабильности и методам ее изучения, охватывающую период с 1939 по 1963 г.
Понятие «стабильность» иногда определяют периодом времени от момента изготовления препарата до тех пор, пока его активность не уменьшится на 10%. При оценке стабильности фармацевтических препаратов считают, что снижение количества активного ингредиента при условиях, описанных для каждого частного случая, не должно превышать 10,%' от указанного содержания в течение 3 месяцев для экстемпоральных лекарственных форм и в течение 3 или 4 лет в случае готовых лекарственных форм при условии, что не должны образовываться токсичные продукты разложения и не должны изменяться физико-химические и бактериологические свойства препарата.
Для определения стабильности большое распространение получили климатические шкафы или комнаты, имеющие устройства для регулирования в определенных пределах температуры и влажности. Лекарственное вещество в чистом виде, лекарственная форма в упаковке и вне ее, а также упаковка отдельно подвергаются воздействию температуры, влажности и света. Такие испытания носят название тестов ускоренного старения. Выбор условий и продолжительность испытаний зависят от природы препарата и его назначения. Оценка образцов, подвергнутых ускоренному старению, основывается на изменениях в содержании активного вещества, физических свойств препарата и изменениях в упаковке, в связи с чем специфичности методов анализа придается особое значение.
Новый подход к решению проблемы стабильности представляет собой применение принципов кинетики к гомогенным системам, какими, например, являются жидкие лекарственные формы. При условии, что природа определенной реакции известна и механизм этой реакции объяснен, возможно предусмотреть кинетику распада не только при условиях опыта, но и при других обстоятельствах. С определенной точностью можно предусмотреть, как изменения отдельных факторов (рН, растворитель, температура и т. п.) оказывают влияние на стабильность, и определить степень их важности.
Для изучения стабильности твердых лекарственных форм испытания ускоренного старения являются основным способом установления сроков хранения. Определенные опытным путем условия и сроки хранения, однако, требуют подтверждения проверкой качества фармацевтических препаратов, находящихся в актуальных условиях.
Повышение стойкости лекарственных форм в ряде случаев может быть достигнуто за счет более строгих требований к исходным чистым веществам, улучшения технологических процессов, прибавления стабилизаторов, консервантов и т. д. Особое внимание уделяют пределам содержания некоторых металлов, способных катализировать процессы распада в растворах. Действие этих элементов иногда удается нейтрализовать прибавлением комплексонов. Если вещество неустойчиво в растворах, применяют лекарственные формы, содержащие сухое вещество, которое растворяют непосредственно перед употреблением.
Существуют, однако, группы терапевтически важных веществ, для которых указанные выше меры еще не привели к желаемым результатам повышения стабильности. К ним относятся, в частности, антибиотики, витамины и гормоны. Срок годности для таких соединений, особенно в случае незначительных концентраций последних, является весьма ограниченным, что создает определенные неудобства для производства и для больного. Поэтому при производстве некоторых фармацевтических препаратов вносят избыток вещества, превышающий допускаемые фармакопеей пределы, с целью компенсации потерь при хранении.
Проблемы, связанные с внесением избытка вещества, изучались рядом секций Международной фармацевтической федерации. Доклад рабочей группы по этому вопросу определяет выражение «избыток для производственных целей», далее в тексте упоминается «избыток» - как преднамеренное внесение определенного избытка во время производства лекарственных форм тех веществ, которые нестойки по природе и трудно стабилизируются. Английский эквивалент определения «overage», французский «surtitrage» и немецкий «iabrikationzuschlage».
Было высказано мнение о возможности серьезных трудностей в международной торговле медикаментами вследствие различий в законодательствах разных стран, что ставит вопрос о корреляции фармакопеи.
Составление общих правил для всех фармацевтических препаратов представляется нереальным, поэтому предлагается ограничить внесение избытка случаями, когда:
а) невозможно стабилизировать лекарственную форму, содержащую легко разлагающееся вещество,
б) данный способ позволяет создать удовлетворительный баланс содержания активного вещества в связи со сроком годности,
в) наконец, это может иметь законный характер только при отсутствии исключительно узких пределов дозы, что может сделать препарат опасным в первый период храпения, когда избыток еще не исчез.
Необходимый и нетоксичный избыток должен быть определен экспериментально для установления отсутствия токсичности и степени разложения вещества. В заключение группа предложила признать официально внесение избытка вещества для ряда определенных классов веществ и как следствие рекомендовала странам рассмотреть возможность изменения соответствующих законодательств, определяющих качество лекарственных средств с ограниченной стойкостью.
Применение кинетических принципов, как и современных аналитических методов к проблеме стабильности, обеспечивает аналитика новыми данными о качестве лекарств. Однако существует большой разрыв между данными о стабильности и требованиями различных фармакопеи.
Имеющиеся в современной литературе результаты пока еще не находят непосредственного применения для фармакопейных целей, так как они часто были получены в специальных условиях опыта, отличающихся от условий обычной фармацевтической практики. Кроме того, многие важные лекарственные соединения еще недостаточно изучены с точки зрения стабильности, а существующие пределы содержания вещества в лекарственных формах (90-110,%' для таблеток и инъекционных растворов, 80-120% для некоторых антибиотиков и гормонов) не позволяют обнаружить отклонения, вызванные превращением вещества в процессе разложения. Несомненно, однако, что дальнейшие исследования в области стабильности будут способствовать выяснению и уточнению норм качества лекарственных средств, а также установлению оптимальных условий их хранения.
Современные фармакопеи обычно описывают условия хранения для лекарственных средств, ограничиваясь общими условиями, как, например, «сохраняют в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла» или «сохраняют в таре, предохраняющей от действия влаги и света». В зарубежных фармакопеях полностью 'отсутствуют данные по срокам годности тех препаратов, которые даже при условиях правильного хранения могут терять свою активность. В X издании Государственной фармакопеи указаны сроки годности для ряда таких препаратов (эфир и хлороформ для наркоза).
Таким образом, изучение стабильности лекарственных средств является дополнительным источником для разработки и улучшения требований, определяющих качество фармацевтических препаратов.
26.05.2015