Биологическая химия: Нарушения углеводного и липидного обмена при сахарном диабете
Наиболее универсальное определение сахарного диабета - «состояние хронической гипергликемии, которое может развиваться в результате воздействия многих экзогенных и генетических факторов, часто дополняющих друг друга» (из доклада комитета ВОЗ по сахарному диабету, 1981)
Название «Диабет» как термин было введено еще в античную эпоху (гр. Diabaio - прохожу свкозь). Определение «сахарный» было добавлено в XVII веке Томасом Уиллисом.
Сахарный диабет - это хроническое полиэтиологическое заболевание, которое характеризуется с точки зрения нарушений гипергликемией, катаболизмом белка, жира, и независимо от причины эти нарушения связаны с недостатком инсулина (абсолютным и относительным). При сахарном диабете уровень глюкозы в крови натощак более 7,2 ммоль/л при двухкратном исследовании (*18 мг%).
Сахарный диабет - очень распространенное заболевание. Им страдает от 2 до 4% населения. По данным американской статистики 50% больных сахарным диабетом умирает от инфаркта миокарда, от слепоты (2 место), от атеросклероза конечностей, от пиелонефрита, от мочекаменной болезни.
Диабет относят к эндокринным заболеваниям, это определяется не только частотой поражения островкового аппарата поджелудочной железы, но и участием других желез внутренней секреции в патогенезе сахарного диабета и сопровождающих его сосудистых поражений. Нарушение обмена веществ - наиболее постоянное проявление сахарного диабета, поэтому его определение как метаболического, «обменного» заболевания вполне закономерно. Хроническое течение, несмотря на случаи стойкой ремиссии и даже явного регресса - также характерная особенность болезни. Роль наследственности при сахарном диабете подтверждается многовековыми клиническими исследованиями.
Классификация сахарного диабета:
А. Клинические классы
I. Сахарный диабет: Инсулинзависимый и инсулиннезависимый
а) у лиц с нормальной массой тела
б) у лиц с ожирением
II. Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания
III. Другие типы диабета, связанные с определенными состояниями и
синдромами
1) заболевания поджелудочной железы
2) болезни гормональной этиологии
3) состояния, вызванные лекарственными средствами или
воздействием химических веществ
4) аномалиями инсулина и его рецепторов
5) определенными генетическими синдромами
6) смешанными состояниями
IV. Нарушенная толерантность к глюкозе
а) у лиц с нормальной массой тела
б) у лиц с ожирением
V. Сахарный диабет беременных
Б. Классы статистического риска.
Предшествовавшие нарушения толерантности к глюкозе
а) женщины у которых был выявлен сахарный диабет во время
беременности, но у которых толерантность к глюкозе
нормализовалась после родов
б) больные диабетом с ожирением, у которых толерантность к
глюкозе нормализовалась после потери избытка массы тела
в) лица, у которых транзиторная гипергликемия была выявлена в
период острого метаболического стресса ( травмы
и т.д.)
Этиология сахарного диабета
Сахарный диабет гетерогенен по природе, он определяется различными этиологическими и патогенетическими механизмами. В этиологии участвуют как внутренние (генетические, иммунные), так и внешние факторы (вирусные инфекции, интоксикации), сочетание и взаимодействие которых приводит к развитию сахарного диабета. Этиологию инсулинзависимого сахарного диабета (ИЗСД) связывют с вирусными инфекциями, поражающими бета-клетки. Впервые предположения о роли вирусов в возникновении сахарного диабета высказывалось в 1964 году когда были описаны случаи возникновения диабета у четырех детей после перенесенного эпидемического паротита спустя соответственно 1, 3, 8 и 9 мес. с момента появления у них паротита. В 1971 году появилось сообщение о сахарном диабете у страдающих врожденной корью детей в возрасте после первого года жизни. Эти данные показывают, что возможен какой-то латентный период, который был необходим для развития аутоиммунной ответной реакции. Затем выявили связь сахарного диабета также с вирусом энцефаломиокардита, цитомегаловирусом, инфекционного мононуклеоза, инфекционного гепатита, коксаки В4, ветряной оспы. Это подтверждается рядом исследований. Отчетливо показана сезонность возникновения ИЗСД. Чаще заболевают зимой и ранней весной, когда больше вирусных инфекций. Вирус краснухи имеет тропизм к островкам поджелудочной железы и накапливается в них, сохраняя способность к репликации. Частота сахарного диабета при врожденной краснухе составляет 20% и более. В крови при этом обнаруживается высокий титр антител к антигенам краснухи. Инокуляция вируса коксаки В4, выделенного из островков поджелудочной железы ребенка, умершего от кетоацидоза, вызвала у мышей гипергликемию, воспаление и некроз островков поджелудочной железы и повышение титра антител к этому вирусу.
{mospagebreak}
Хорошо известно, что сахарный диабет в несколько раз чаще встречается у родственников больных диабетом, чем в общем по популяции. Это подтверждается близнецовыми исследованиями. Если один из однояйцевых близнецов болен ИНСД, то вероятность заболеть у другого составляет около 50% в возрасте до 40 лет, а после этого возраста возрастает до 90%. Конкордантность двуяйцевых близнецов также очень высока и составляет приблизительно 30-39%. Конкордантность по ИЗСД равна 20-50%.
Кроме того, типы диабета различаются по ассоциации между возможностью развития ИЗСД и фенотипами HLA. Комплекс HLA представлен у человека 4 генными локусами на хромосоме 6. Установлено, что определенные антигены HLA (B и D) чаще встречаются у больных ИЗСД. Современные исследования показывают, что HLA В-8 антиген увеличивает относительный риск по ИЗСД приблизительно в 2-3 раза, антиген B15 - в 2-3 раза, а сочетание этих антигенов - в 10 раз. Кроме того, к антигенам на B-локусе добавляются антигены на D-локусе и D-связанном локусе DR. Вместе с тем антигены В7 уменьшают риск развития ИЗСД в 14,5 раз. Также обнаружена ассоциация ИЗСД с редким генетическим типом пропердина (Bf1), определяемым в хромосоме 6. Он убнаруживается приблизительно у 23% больных ИЗСД, а в общей популяции встречается лишь у 2%.
Возможно, что наследственный компонент ИЗСД представляет собой дефект определенных локусов на плече хромосомы 6. Предполагается, что они могут быть детерминантами молекулярной природы определнных клеток поверхностных белков, в частности белков мембраны клеток островков поджелудочной железы. В результате этого клетки становятся более ранимыми.
Этиология ИНСД существенно отличается от этиологии ИЗСД. Здесь наследственный компонент играет гораздо большую роль. За последние десятилетия показана связь между распространенностью ИНСД, гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью, которые детерминируются генетически. Гиперинсулинемия и инсулинорезистентность сопутствуют ожирению. Однако гиперинсулинемия способствует ожирению, облегчая синтез триглицеридов в жировой ткани и ее увеличение. При прогрессировании ожирения усиливается инсулинорезистентность, которая коррелирует с гиперинсулинемией. Это вызывает гипертрофию островков поджелудочной железы, в частности бета-клеток. В случае наследственной предрасположенности к диабету гипертрофия бета-клеток сменяется их истощением и развитием инсулиновой недостаточности, приводящей к нарушению толерантности к глюкозе и затем к сахарному диабету.
В развитии ИНСД генетические факторы занимают основное место. Они определяют секреторную недостаточность бета-клетки или резистентность инсулинорецепторов на мембранах клеток инсулинзависимых тканей, которая может сочетаться с относительной инсулиновой недостаточностью. Ожирение, в 60-80% сопутствующее ИНСД, становится дополнительным фактором.
Изменение углеводного и липидного обмена при ИЗСД
В патогенезе ИЗСД участвуют различные иммунные механизмы - гуморальные и клуточные. К гуморальным относятся антитела к островкам поджелудочной железы (цитоплазматические, клеточно-поверхностные, цитотоксические, иммуннопреципитирующие и органоспецифические); к клеточно опосредовынным иммунным механизмам относятся процессы угнетения миграции лейкоцитов панкреатическим антигенами, а также развитие инфильтратов в островках поджелудочной железы.
Хотя титр перечисленных антител к островкам поджелудочной железы повышается еще до клинического проявления диабета, не все они играют патогенетическую роль. Среди них необходимо выделить цитотоксические антитела. Они связываются с белками мембран клеток островков и оказывают избирательное действие на бета-клетки. Их взаимодействие с различными компонентами системы кеомплемента приводит к деструктивнм изменениям в бета-клутках и их гибели.
У взрослого человека островки составляют 2-3% общего объема ПЖЖ. В островке содержится от 80 до 200 клеток, которые по функциональным, структурным и гистохимическим показателям разделяют на 4 типа: альфа- (глюкагон, 11%) бета- (инсулин, 85%) дельта- (соматостатин, гастрин, 3%) и РР-клетки (панкреатический полипептид, 1%). Клетки островков принадлежат к APUD-системе, наряду с клетками гипофиза, образующими АКТГ и МСГ, С-клетками щитовидной железы, клетками мозгового слоя надпочечников.
{mospagebreak}
При ИЗСД секреция инсулина снижена как в первой, так и во второй фазе или отсутствует. Вместе с тем необходимо отметить остаточную секрецию инсулина (при исследовании содержании я С-пептида в крови). Она имеет боьшое значении едля компенсации сахарного диабета. Лабильность течения диабета во многом определяется малой остаточной секрецией островков. Чувствительность к инсулину у больных ИЗСД высокая, что определяется высоким аффинитетом рецепторов к инсулину. Она снижается при гиперкетонемии, различных воспалительных заболеваниях, болезнях печени.
При ИНСД снижение секреции инсулина никогда не достигает такового у больных ИЗСД. Как правило, она не выходит за нижнюю границу нормы. Для больных ИНСД характерно снижение выделение инсулина в ранней фазе секреции, что, возможно, определяется нарушением чувствительности глюкорецепторов бета-клеток при сохранном биосинтезе инсулина в клетке. Отсутствие полного эффекта инсулина при его нормальном или повышенном содержании в крови свидетельствует о снижении чувствительности к нему инсулинорецепоторов. При введении больным ИНСД препаратов инсулина также не наблюдается выраженного снижения гликемии.
Роль глюкагона в развитии сахарного диабета оказалась не так значительна, как предполагалось (бигормональная теория Унгера, 1974). Роль глюкагона подтверждается лишь в усилении последствий инсулиновой недостаточности у больных ИЗСД. Повышение содержании ядругих гормонов скорее вторично и сочетается с кетоацидозом или различными сопутствующими заболеваниями. При достижении компенсации сахарного диабета их содержание в крови нормализуется.
Последствия инсулиновой недостаточности проявляются прежде всего нарушениями обмена веществ, из которых нарушения углеводного обмена наиболее выражены. Инсулиновая недостаточность прямо соответствует тяжести обменных нарушений: от наругшений толерантности к глюкозе до кетоацидоза, обусловленного острым недостатком инсулина. При нарушенной толерантности печень не способна полностью ассимилировать поступающую в организм глюкозу. Процессы гликолиза и синтеза гликогена замедлены, вследствие этого уровень глюкозы в крови повышается после приема пищи. Более выраженная инсулиновая недостаточность вызывает активацию глюконеогенеза, липолиза, распада белков. Эти процессы связаны с недостаточностью энергетических субстратов. Наряду с гипергликемией наблюдаются гиперлипидемия, гипераминоацидемия, гиперкетонемия. Одновременно нарушется вводно-солевой обмен. Больной теряет калий и натрий, усиление диуреза приводит к дегидратации. У больных усиливается превращение глюкозы по инсулинонезависимому пути - сорбитоловому и как следствие накапливаются продукты: фруктоза и сорбит. Этот путь характерен прежде всего для нервной ткани, эндотелия сосудов и хрусталика глаза. Накопление сорбита приводит к осложнениям в этих тканях: полинейропатии, ангиопатии, катаракты.
При диабете увеличивается использование глюкозы в образовании гликопротеинов, белков, составляющих базальную мембрану сосуда, что играет важную роль в патогенезе микроангиопатии.
Гипергликемия вызвает гликозилирование различных белков (альбуминов, гемоглобина, белков базальной мембраны сосудов), что приводит к изменеию их свойств и повышению иммуногенности.
Влияние генетических факторов на липидный обмен при сахарном диабете
В последние годы возрос интерес к генетическим факторам, участвующим в формировании сосудистых осложнений [7]. Наличие генетически обусловленных нарушений обмена липидов может способствовать более раннему появлению тяжелых сосудистых осложнений. Однако изучению дефектов липидного обмена у членов семей больных диабетом не уделялось достаточного внимания.
Целью исследования явилось изучение характера нарушений липидного обмена в семьях, где есть ребенок с СД, для выделения групп риска по развитию сосудистых осложнений.
Обследованы 34 полных семьи, где один ребенок болел СД 1 типа. Под наблюдением находились 29 здоровых детей. Средний возраст детей с диабетом в семьях составил 13,7±0,4 года, а средний возраст здоровых детей 12,2±0,3 года. Возраст матерей составил 39,0±0.3 лет, отцов - 42,5±0,3 г. Все дети с диабетом находились в момент обследования в состоянии клинической компенсации.
Контрольную группу составили 27 практически здоровых детей в возрасте 10-14 лет.
Выделение семей с генетически обусловленными нарушениями липидного обмена осуществляли в соответствии с рекомендациями А.Н.Климова и соавт. [6]. Таким образом, в группы семей с дислипидемиями (ДЛП) вошли семьи, в которых хотя бы у одного члена отмечалось увеличение изучаемых показателей выше точки 90-95% или снижение ниже 10% точки. Верхняя граница нормы (90%) для ХС у мужчин 40-49 лет составила 6,37 ммоль/л, у женщин 30-39 лет - 6,11 ммоль/л. Для ТГ верхняя граница нормы (95%) у мужчин была равна 2,74 ммоль/л, у женщин - 1,65 ммоль/л. Нижняя граница нормы для ХС ЛВПВ (10% от точки) у мужчин составляла 0,86 ммоль/л, у женщин - 0,96 [1]. Необходимо отметить, что данный подход позволил выделить также группу без генетически обусловленных нарушений липидного обмена, показатели липидного статуса в данной группе находились в диапазоне 10-90(95)%.
Семьи с различными типами гиперлипидемий (ГЛП) составили 1-ю группу (15 семей), без нарушения липидного обмена - 2-ю группу (11 семей) и семьи с гипоальфалипидемией вошли в 3-ю группу.
Анализ анамнеза и состояния здоровья членов семей выявил следующие особенности. Во 2-й группе в семьях преобладали мальчики как среди больных, так и здоровых детей. Средний возраст детей с СД и их родителей в группах наблюдения не отличался.
Проведенный анализ ИМТ у членов семей показал, что у детей с СД 1 типа он был ниже аналогичного у здоровых сибсов во 2-й и 3-й группах; в группе с ГЛП дети с диабетом и их сибсы имели одинаковый ИМТ (табл. 1).
Наиболее высокие показатели ИМТ отмечены у отцов из семей с ГЛП по сравнению с отцами 2-й и 3-й групп. У матерей всех групп ИМТ превышал нормальные показатели. Следует отметить, что у матерей из семей с ГЛП отмечалось повышенное артериальное давление (систолическое давление - 141,8±10,3 мм. рт. ст, диастолическое - 75±2,91 мм. рт. ст), у остальных членов семей артериальное давление было в пределах нормы. На основании данных клинического обследования выявлено, что родители детей в изучаемых группах не имели эндокринных заболеваний, болезней почек и т.д., влияющих на состояние липидного обмена. Отягощенная наследственность по атеросклерозу в семьях 1-й группы встречалась на 10% чаще, чем во 2-й и 3-й группах.
{mospagebreak}
Сосудистые осложнения у детей с СД на 16% чаще встречались в группе семей с ГЛП.
В результате исследования липидного статуса у 34 семей установлена высокая частота нарушений липидного обмена (рис. 1) в виде дислипидемий различного типа (61,8%), из них ГЛП составили 71,4%. В одной семье была диагностирована семейная гиперхолестеринемия (СГХ), в 5 семьях обнаружена семейная гипертриглицеридемия (СГТ), в 9 семьях - семейная комбинированная гиперлипидемия (СКГЛП). Гипоальфалипидемия отмечена в 6 семьях. У членов 13 семей изменений липидного обмена не обнаружено.
Известно, что частота встречаемости семейных ДЛП в популяции составляет от 1:300 для СКГЛП до 1:500 при СГХ и СГТ [6]. Высокая частота нарушений липидного обмена в семьях больных СД 1 типа свидетельствует о возможной роли наследственных факторов.
В семьях с ГЛП наиболее выраженные нарушения липидного обмена имели отцы (табл. 2), ИА у них достоверно превышал показатели родителей из других семей (рис. 2) и составил 5,0±0,19 (в контроле 3,17±0,21). Увеличение уровня ХС сопровождалось снижением содержания ХС ЛПВП и процента его содержания в ХС (18,24±1,16). У матерей 1-й группы отмечались аналогичные изменения, но менее выраженные, чем у их мужей. Данные результаты можно объяснить предрасположенностью мужчин к атеросклерозу [5].
В семьях 2-й и 3-й групп показатели липидного обмена родителей отличались от показателей контрольной группы только по некоторым параметрам. Обращает внимание тот факт, что отцы из 3-й группы имели достоверно более низкие показатели ХС ЛПВП и процент его содержания в ХС по сравнению с отцами 2-й группы и контролем, в то же время с отцами 1-й группы различий указанных показателей не обнаружено. Данные факты свидетельствуют о снижении содержания антиатерогенной фракции липопротеидов и их способности к выведению холестерина.
Особого внимания заслуживают результаты изучения липидного статуса у детей (табл. 2). Дети с СД из семей с ГЛП имели наиболее существенные нарушения обмена липидов по сравнению с детьми с диабетом из 2-й группы и здоровыми сибсами из других групп. Наиболее выраженные нарушения были отмечены у девочек. Так, девочки этой группы имели самый высокий ИА и низкий процент содержания ЛПВП в ХС. Следует отметить повышенное содержание ХС ЛПВП и высокий процент его во фракции ХС у детей и взрослых из семей 2-й группы, особенно выраженные у детей с СД. Возможно, это связано с усиленной элиминацией ХС. Этот механизм имеет защитный характер и может препятствовать развитию сосудистых осложнений (5).
В семьях 3-й группы показатели липидного обмена детей с СД характеризовались снижением содержания ХС и ХС ЛПНП по сравнению с детьми контрольной группы (p<0,05). У половины детей этой группы уровень ХС и ХС ЛПНП был ниже 10% «отрезной» точки. Тяжелые осложнения диабета в виде ретинопатии, нефропатии, задержки физического и полового развития были диагностированы у одного ребенка. Ввиду малочисленности данной группы сделать выводы о влиянии пониженного содержания ХС и ХС ЛПНП на течение диабета не представляется возможным.
{mospagebreak}
Дети без диабета в семьях с ГЛП по ряду показателей липидного обмена достоверно отличались от детей 2-й группы и контрольной. Изучаемые показатели были повышены у мальчиков 1-й группы, ИА у них составил 4,02±0,41. У здоровых сибсов 2-й группы отмечено высокое содержание ХС ЛПВП, что отличало их от детей контрольной группы. В 3-й группе было 2 здоровых ребенка, их показатели не отличались от данных контрольной группы.
Таким образом, в семьях с ГЛП у детей с диабетом чаще имеют место изменения липидного обмена, способствующие реализации микроангиопатий. Наиболее выраженные нарушения липидного обмена отмечались у девочек. Наши исследования расширили представление о том, что при СД 1 типа атерогенные сдвиги в липидном обмене наблюдаются преимущественно у лиц женского пола [5, 9] и проявляются уже в детском возрасте. Наличие нарушений липидного обмена у девочек при диабете является фактором риска развития сосудистых катастроф во взрослой жизни. По-видимому, девочек с СД из семей с ГЛП следует отнести к группе первоочередного риска, которая требует особого внимания педиатров-эндокринологов.
Мужчины и их сыновья без диабета из семей с ГЛП имели выраженные метаболические нарушения в виде атерогенных сдвигов в липидном спектре крови и высокий ИМТ, а у матерей данные нарушения уже сопровождались артериальной гипертензией. Родители из этих семей должны находиться под наблюдением у кардиологов и терапевтов.
Влияние сахарного диабета на ПОЛ
Немаловажную роль в патогенезе сахарного диабета (СД) и диабетических ангиопатий отводят свободнорадикальному окислению, в том числе ПОЛ. Усиление процессов ПОЛ при СД способствует нарушению проницаемости мембран, пространственной ориентации и каталитической активности ферментных ансамблей, подавлению синтеза проинсулина, а также гибели бета-клеток.
Значение процессов ПОЛ при повреждении эритроцитарных мембран станет понятным, если учесть, что эритроциты содержат мощный катализатор перекисного окисления - гемоглобин, а в омывающей их плазме имеются транспортируемое негемовое железо и липиды, содержащие перекиси. Система антиоксидантов, тормозящих перекисное окисление, а также сывороточный альбумин, связывающий перекиси липидов, в норме успешно справляются с " перекисной опасностью", но нарушение какого-либо звена в этих защитных системах ведет к повреждению мембран красных кровяных клеток.
Были изучены процессы ПОЛ и Антиоксидантной защиты (АОЗ), а также оценка содержания 2,3 - дифосфоглицерата в мембранах эритроцитов и сыворотке крови детей с СД 1 типа.
Обследовано 156 детей с СД 1 типа. Больные разделены на 3 группы в зависимости от длительности заболевания и наличия сосудистых осложнений: 1-я группа - 35 детей с впервые выявленным СД ( средняя длительность заболевания 4 ± 0,37 мес ); 2-я группа - 76 детей с длительностью заболевания в среднем 3 ± 1,7 года; 3-я группа - 45 детей со средней длительностью заболевания 7±2,5 лет. Больные 1-й группы находились в состоянии субкомпенсации, средний уровень HbA1c у них был равен 7,76±0,6%; сохранялась остаточная секреция С-пептида (278,6±23,7 пкмоль/л при норме 298-1324 пкмоль/л). Дети 2-й группы не имели клинических признаков декомпенсации диабета, однако средний уровень HbA1c у них был равен 8,91 ± 0,7 %, что отражало состояние метаболической декомпенсации. У 64,8% детей 2-й группы не выявлено сосудистых осложнений, у 35,2% больных имелись начальные стадии диабетической микроангиопатии. Дети 3-й группы характеризовались наиболее неудовлетворительными показателями углеводного обмена, средний уровень HbA1c у них составил 10,1 ± 0,9%; на момент обследования не было проявлений острых осложнений диабета, однако у 92,7% больных имелись "поздние" диабетические осложнения (ретинопатия, нефропатия, полинейропатия, хайропатия в различных сочетаниях), у 43,8% пациентов выявлены жировая инфильтрация печени или жировой гепатоз, у 27,4% отмечалась задержка роста, у 16,2% детей был диагностирован синдром Мориака.
{mospagebreak}
В качестве контрольной группы обследовано 25 практически здоровых детей с нормальной толерантностью к глюкозе и отсутствием наследственной предрасположенности к СД.
Кровь для исследования брали из локтевой вены натощак. При необходимости добавляли гепарин, центрифугировали при 3000 об/мин, отбирали сыворотку. Эритроциты трижды отмывали физиологическим раствором, центрифугируя при 1500 об/мин.
Интенсивность ПОЛ определяли по концентрации диеновых коньюгатов (ДК), малонового диальдегида (МДА) . О состоянии АОЗ судили по активности каталазы в эритроцитах , содержанию церулоплазмина (ЦП) и a-токоферола в сыворотке крови. О процессе «старения» эритроцитов судили по пероксидазной активности метгемоглобина , показателем гипоксических состояний служил уровень 2,3- дифосфоглицерата (2,3-ДФГ).
Уровень HbA1c и С- пептида определяли в лаборатории клинической биохимии.
У детей с СД 1 типа установлено увеличение интенсивности процессов ПОЛ и снижение АОЗ, нарушение кислородтранспортной функции эритроцитов. У больных всех групп происходило накопление первичных и вторичных продуктов липидной пероксидации, увеличение интенсивности хемилюминесценции в эритроцитах и сыворотке крови (см. таблицу).
Как видно из таблицы, у детей 1-й группы выявлено нарастание содержания ДК в 3,6 раза, МДА - в 2,9 раза по сравнению с контролем. Во 2-й и 3-й группах мы также отмечали увеличение уровня ДК и МДА по сравнению с контрольными значениями, причем у больных 3-й группы с продолжительностью заболевания от 7 до 12 лет и наличием поздних диабетических осложнений содержание продуктов ПОЛ было наиболее высоким. С увеличением продолжительности заболевания происходило нарастание интенсивности хемилюминесценции как в мембранах эритроцитов, так и в сыворотке крови. Несмотря на то, что во всех группах мы отмечали достоверное увеличение продуктов ПОЛ по сравнению с контролем, у детей 2-й группы с продолжительностью заболевания от 2 до 5 лет установлено снижение ДК по сравнению с 1-й группой в 1,2 раза, а в сравнении с 3-й группой - в 1,3 раза. Уровень высокотоксичного МДА во 2-й группе был ниже по сравнению с 1-й группой в 1,3 раза и в 1,8 раза по сравнению с 3-й группой. Интересно отметить, что показатели хемилюминесценции в мембранах эритроцитов во 2-й группе не снижались по сравнению с уровнем продуктов ПОЛ, продолжали нарастать с увеличением продолжительности заболевания. По-видимому, у детей с СД при длительности заболевания от 2 до 5 лет происходит включение механизмов, способствующих обрыву цепных реакций ПОЛ до молекулярных продуктов и предотвращению накопления ДК и МДА. Интенсивность хемилюминесценции и высокое содержание ДК и МДА у больных 1-й и 3-й групп свидетельствуют о быстром образовании и накоплении высоко реакционных радикалов (OH,RO) , обладающих способностью вступать в реакцию цепного окисления липидов мембранных структур и способствующих накоплению продуктов пероксидации.
На фоне интенсификации процессов ПОЛ у больных всех групп установлено снижение активности АОЗ. Как видно из рис.1, отмечалось снижение уровня ЦП, обладающего способностью перехватывать
супероксидный радикал и тормозить аутоокисление липидов [19, 24]. По сравнению с контрольными значениями у больных 1-й группы уровень ЦП был ниже в 1,4 раза, во 2-й группе в 1,3 раза и у больных 3 группы в 1,1 раза.
{mospagebreak}
Изменения антиокислительной активности плазмы подтверждались снижением концентрации a-токоферола во всех группах в 3,2-4,3 раза по сравнению с контролем. В отличие от a-токоферола, уровень которого у больных всех групп был значительно сниженным по сравнению с контролем, уровень ЦП
постепенно повышался по мере увеличения продолжительности заболевания. Повышение активности ЦП у детей с длительностью СД от 7 до 12 лет можно объяснить нарастающей активностью хемилюминесценции в плазме, что свидетельствует о компенсаторно-приспособительной реакции, направленной на нейтрализацию гипероксидации.
В эритроцитах мы также отмечали снижение системы АОЗ, что проявилось уменьшением антиперекисного эффекта каталазы во всех группах больных по сравнению с контролем (рис. 2) в 1,3-1,5 раза. Изменения каталазной активности эритроцитов имели разнонаправленный характер: во 2-й группе больных фиксировалось увеличение ферментативной активности в 1,1 раза по сравнению с 1-й группой и в 1,2 раза по отношению к 3-й группе. Увеличение
активности каталазы во 2-й группе можно рассматривать как благоприятный фактор, направленный на снижение процессов ПОЛ в мембранах эритроцитов и дезинтоксикацию. Увеличение пероксидазной функции метгемоглобина во всех группах свидетельствует о процессах физиологического старения эритроцитов, т.е. происходит нарушение биологического восстановления метгемоглобина в гемоглобин, что проявляется функциональной неполноценностью эритроцитов (метгемоглобин является мощным источником образования свободных радикалов в клетке). Однако во 2-й группе мы отмечали снижение пероксидазной функции метгемоглобина в 1,14 раза по сравнению с 1-й и 3-й группами, что свидетельствует о некотором восстановлении биологической функции гемоглобина.
Нарастание уровня 2,3-ДФГ (рис. 3) свидетельствует о развитии тканевой гипоксии у больных всех групп.
2,3-ДФГ образуется в эритроцитах в процессе гликолиза, уменьшает сродство гемоглобина к кислороду и вызывает большую отдачу кислорода тканям . Увеличение концентрации фосфата в эритроцитах является мерой компенсации, обеспечивающей оксигенацию тканей при низком pО2.
Таким образом, у детей с СД 1 типа установлено нарушение проантиоксидантного равновесия в клеточных мембранах и сыворотке крови, а также активизация процессов, приводящих к нарушению функциональных свойств эритроцитов. При развитии многих патологических состояний может развиваться неспецифический адаптационный синдром. В развитии большинства адаптационных реакций прослеживаются два этапа: начальный этап срочной, но несовершенной адаптации и последующий этап долговременной адаптации .
Можно предположить, что у детей с впервые выявленным СД происходит «срочный» этап адаптации, проявляющийся в увеличении интенсивности свободнорадикальных процессов и содержания продуктов ПОЛ, снижении АОЗ, нарастании уровня 2,3-ДФГ в эритроцитах и сыворотке крови. Важной чертой этого этапа адаптации является то, что деятельность организма протекает на пределе физиологических возможностей, почти при полной мобилизации функционального резерва. При длительности СД от 2 до 5 лет по сравнению как с 1-й группой, так и при длительности диабета более 7 лет наблюдались снижение продуктов ПОЛ, активизация антиоксидантной системы, частичная нормализация функции гемоглобина и замедление процесса старения эритроцитов, а также снижение уровня 2,3-ДФГ, свидетельствующее об увеличении сродства гемоглобина к кислороду и снижении гипоксических явлений. Полученные данные свидетельствуют о том, что у детей с небольшой продолжительностью СД развивается долговременная адаптация к заболеванию. По мере увеличения продолжительности СД процесс долговременной адаптации нарушается.
Развитие ожирения при ИНСД
Исследованиями последних лет доказана роль инсулинорезистентности в патогенезе ожирения, сахарного диабета (СД) 2 типа, артериальной гипертензии, атеросклероза. Наличие единого патогенетического механизма позволило G. Reaven в 1988г. выделить метаболический синдром (МС) - ассоциацию абдоминального типа ожирения, нарушенной толерантности к углеводам, или СД 2 типа, дислипидемии, артериальной гипертонии. По данным G.Reaven, инсулинорезистентность (ИР) имеется у 25% лиц среднего возраста . Состояние ИР может быть обусловлено как снижением чувствительности и количества рецепторов к инсулину, так и нарушением пострецепторного механизма действия инсулина. Гиперинсулинемия способствует развитию артериальной гипертонии путем активации симпатической нервной системы, увеличения реабсорции натрия, стимуляции факторов клеточного роста.
Установлено, что при ожирении развивается гиперреактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, усиливается выброс кортиколиберина, повышается секреция кортизола и нарушается механизм обратной связи. При декомпенсации СД 2 типа развивается метаболический стресс, что ведет к компенсаторному повышению активности надпочечников. Имеются данные о гиперкортицизме как одной из причин гиперинсулинемии, и в то же время гиперинсулинемия и бессимптомные гипогликемии ведут к повышению функции коры надпочечников. Важное место в нарушении метаболизма принадлежит тиреоидным гормонам, которые оказывают свой контринсулярный эффект . Отмечено повышение тиреотропной функции гипофиза, направленное на усиление липолиза и торможение липогенеза при ожирении.
Медико-социальная значимость МС обусловлена высокой смертностью от его последствий. Так, смертность от ИБС повышается на 40% у лиц с МС, от артериальной гипертонии - в 2,5-3 раза, от СД 2 типа в 4 раза. Кроме того, при ожирении возрастает смертность от онкологических заболеваний, желчнокаменной болезни, мочекаменной болезни, легочно-сердечной недостаточности. Следует отметить, что для МС характерно бессимптомное течение его составляющих, не всегда наблюдается одновременное их клиническое проявление, что затрудняет диагностику и профилактику МС.
{mospagebreak}
Обследовано 65 человек в возрасте от 18 до 77 лет, из них 19 мужчин и 46 женщин. 1-ю группу составили 22 человека с МС и нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) , средний возраст 49,8±3,48 лет. Во 2-ю группу вошли 43 больных с МС и впервые диагностированным СД 2 типа, средний возраст больных - 54,0±1,65 лет.
Распространенность НТГ и СД 2 типа при МС составляет 33,8 и 66,2% соответственно. У большинства пациентов в клинике МС имели
29.06.2015