Стандартизация и контроль качества мазей
В аптечных условиях контроль качества мазей, приготовленных по рецептам, ограничивается проверкой их подлинности и однородности по методике ГФХ.
Определение подлинности. Проводится визуально по внешнему виду и органолептическим признакам (запах и др.), зависящим от свойств входящих в мазь лекарственных веществ и от использованных мазевых основ. В ряде прописей мазей предусматривается проведение качественных реакций на лекарственные вещества, входящие в состав мази.
Определение однородности. Берут четыре пробы мазей по 0,02- 0,03 г, помещая их по две на предметное стекло. Покрывают вторым предметным стеклом и плотно прижимают до образования пятен диаметром около 2 см. При рассматривании полученных пятен невооруженным глазом (на расстоянии около 30 см от глаза) в трех из четырех проб не должно обнаруживаться видимых частиц. Если частицы видны в большем числе пятен, определение проводят повторно на восьми пробах. При этом допускается наличие видимых частиц не более чем в двух пятнах.
В условиях заводского производства испытание проводится в соответствии с требованиями как общей статьи ГФХ на мази, так и требованиями, включенными в статьи ГФ (или МРТУ) на отдельные наименования мазей.
Содержание лекарственных веществ. Количество лекарственных веществ в мазях определяют по методикам, приведенным в частных фармакопейных статьях (или МРТУ) на испытуемую мазь.
Определение дисперсности частиц. В связи с возрастающими требованиями к качеству суспензионных м.азен во многих зарубежных фар-макопеях приведены такие нормы: в фармакопее ГДР - не более 60 мкм, а в глазных мазях не более 50 мкм, ВНР - в глазных мазях не более 20 мкм, ЧССР - не более 30 мкм, а в глазных мазях не более 10 мкм, США - в глазных мазях не более 50 мкм. Методы определения степени дисперсности, принятые зарубежными фармакопеями- микроскопические и ситовые.
И. Л. Муравьев и В. Д. Кузьмин (1967) разработали методику определения размера частиц в мягких лекарственных формах также с помощью окулярного микрометра микроскопа. Предлагается в мазях допускать не более 5% частиц крупнее 50 мкм. Отбор проб производят специальными микрошпателямн в матрицы, вмещающие 3 мг лекарства. Все пробы лекарства не превышают 20-30 мг. Общая площадь просмотра равна 20 мм2. На этой площади для мазей, содержащих до 10% твердой фазы, не должно быть больше 40 частиц крупнее 50 мкм. В мазях с меньшей концентрацией должно наблюдаться меньше 40 частиц. При анализе пасты разбавляют до содержания твердой фазы не более 10%.
Степень дисперсности в эмульсионных мазях также может быть установлена с помощью окуляр-микрометра при условци окраски дисперсной фазы. Определяют диаметр 1000 капель, а затем вычисляют в процентах содержание капель разного размера. Метод хорошо выполним для эмульсий типа М/В, более сложен - для эмульсий типа В/М Нормы качества для эмульсионных мазей пока ни в одной фармакопее не указаны.
Определение структурно-механических свойств (консистенции).
Консистенция мазей и мазевых основ требует объективной оценки, поскольку влияет на процессы их приготовления и расфасовки, намазы-ваемость мазей и высвобождение из них лекарственных веществ. В фармакопее США XVI издания в статье о вазелине приведен показатель «консистенции» вазелина и описан пенетрометр для ее определения. В британской и датской фармакопеях описаны стандартный метод и прибор для определения упругости гелей желатина и трагаканта.
Одним из главных факторов, от которых зависит консистенция, является предельное напряжение сдвига. Предельное напряжение сдвига мазей характеризует их способность оказывать некоторое сопротивление при размазывании, способность выдавливаться из туб, дозаторов и т. д.
Предельное, или критическое, напряжение сдвига - это сила в динах, действующая на площадь в I см2 тангенциально к плоскости смещения и вызывающая необратимую деформацию системы. Предельное напряжение сдвига называют также точкой течения, подразумевая под этим напряжение, необходимое для начала течения системы (для необратимой деформации ее). Чем выше значение этой величины, тем труднее мазь намазывается. Это важная характеристика мазей и мазевых основ, поскольку она определяет удобство применения м-азей.
Другой важной реологической характеристикой мазей и мазевых основ является пластическая вязкость. Ее определяют на ротационном вискозиметре Воларовича модели РВ-8,
Определение рН мазей. Необходимо для контроля за поведением лекарственных веществ и основы во время хранения. Сдвиг рН свидетельствует об изменении физико-химических свойств последних. Для этого получают водную вытяжку путем обработки навески мази 50 мл воды при 50-6'0°С. Полученную вытяжку фильтруют через ватный тампон и проводят потенциометрическое титрование по методике ГФХ.
Определение степени высвобождения лекарственных веществ. Этот критерий оценки качества мазей должен стать основным при стандартизации и бракераже мазей. Разработаны методики определения in vitro и in vivo, имеются данные о большом количестве прописей с разными лекарственными веществами и различными основами.
Методы in vitro
Техническое выполнение экспериментов in vitro может быть различно и определяется главным образом свойствами включенных препаратов.
Прямая диффузия. В этом случае проба мази должна находиться в непосредственном контакте со средой, в которую диффундирует лекарственное вещество.
Диффузия через мембрану. Суть метода заключается в том, что ис-следуемая мазь отделена от водной среды полупроницаемой мембраной. Это целлофан или липоидные мембраны животного происхождения, например яичная оболочка, отрезок кишки, кожа животного. Среды для диализа тс же, что и в первом случае, т. с. водные растворы или вода.
Аппаратурное оформление этих исследований может быть различным. В последние годы появилось много установок, максимально приближающих условия опыта к условиям живого организма. Чаще всего это двухкамерные установки, разделенные мембранами или мембранными системами. В одной из камер находится мазь, в другой - среда для диализа. Несмотря на конструктивные различия, установки подчинены одному принципу и отражают одинаковые зависимости.
Методы in vivo
В отличие от методов in vitro эти методы позволяют дать оценку сразу двум процессам: способности мазевой основы освобождать активные компоненты и степень резорбции последних через кожу.
Методы in vivo могут быть классифицированы следующим образом.
1. Определение резорбированного количества препаратов по разнице между нанесенной пробой и невсосавшейся частью. Подобная оценка допустима на коже как животного,- так и человека. Определенное количество мази наносят и равномерно растирают на строго ограниченном участке кожи, используя шаблон. На этот участок с помощью манжеты оказывают давление 100 мм рт. ст. Пробу повторяют до тех пор, пока наложенные на испытуемую область диски фильтровальной бумаги перестанут воспринимать мазь. В них определяют количество нерезорбировавшсгося препарата. Количество препарата, проникшего в кожу, устанавливают по разнице.
2. Гистологические исследования позволяют определить с помощью микроскопа, какого слоя кожи достиг препарат. Мазь наносят на де-пилированный участок кожи животного, затем после его забоя делают гистологические срезы. Они могут быть продольными (для определения глубины проникновения) или поперечными (для оценки области распространения мази).
3. Определение после локального нанесения препаратов, разорби-ровавшихся в крови, органах и тканях, выделениях или выдыхаемом воздухе.
4. Регистрация биологических или токсических реакций, вызываемых данным препаратом (реакция зрачка, изменение болевых ощущений, сердечного ритма, наступление судорог или летального исхода и т. д.).
5. Радиоизотопный метод с применением меченых препаратов.
Как методы in vitro, так и методы in vivo дают относительные результаты. Если к первым нужно подходить критически на основании того, что они не учитывают физиологических функций кожи, то и вторые дают лишь приближенные результаты. Кожа человека как по проявлению функций, так и по структуре существенно отличается от кожи животных. Окончательную оценку мази можно получить лишь в условиях клиники.
Определение стабильности. Все мази выпускаются фармацевтическими предприятиями с гарантийным сроком хранения, в течение которого они должны при правильном хранении оставаться стабильными. Стабильность мазей определяется неизменностью содержания лекарственных веществ (в пределах установленного допуска), структурных свойств и скорости высвобождения лекарственных веществ. Особенно существен-, на проверка стабильности мазей в том случае, если они являются эмульсионными системами. Одной из приемлемых методик для проверки стабильности таких мазей является методика определения коллоидной стабильности путем центрифугирования.
Под влиянием центробежной силы эмульсия разрушается тем быстрее, чем менее она стабильна.
27.06.2015