Биофармация и ее влияние на развитие теории и практики производства лекарств

 

Глава II

БИОФАРМАЦИЯ И ЕЕ ВЛИЯНИЕ НА РАЗВИТИЕ ТЕОРИИ И ПРАКТИКИ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ

Биофармация - современная отрасль фармацевтической науки, предметом исследования которой является обширная область взаимоотношений между физико-химическими свойствами лекарственных веществ в лекарственных формах, самих лекарственных форм и терапевтическим действием, которое они оказывают. В связи с тем что фармакотерапевтическая эффективность препаратов определяется процессами их абсорбции (всасывания), распределения и элиминации (выведения) из макроорганизма, биофармация уделяет особое внимание изучению этих процессов, как и влиянию на них физико-химических свойств лекарственных форм.

Основной задачей биофармации является максимальное повышение эффективности лекарственных веществ и снижение до минимума возможного нежелательного действия их на организм. Это означает, что в фармацевтический комплекс знаний, где ранее единственными критериями качества лекарств служили их физико-химические константы, вводятся новые положения, имеющие чисто биологическое, медицинское обоснование. Согласно биофармацевтическим представлениям, процессы получения (выделения) лекарственных веществ, способы их очистки, сушки, измельчения, получение лекарственных форм, методы введения в организм и т. д. могут существенным образом повлиять на лечебное действие. Поэтому выбор указанных факторов, носящих в совокупности название «фармацевтических факторов», должен быть научно обоснованным. Именно тщательное изучение всех аспектов получения и назначения лекарств и составляет основное содержание биофармацевтического исследования. Исходя из этого биофармацию можно определить как науку, занимающуюся изучением влияния фармацевтических факторов на терапевтическую эффективность лекарств. Из биофармацевтических представлений логически вытекает необходимость современного, более адекватного определения самого понятия «лекарство», которое, естественно, должно включать все элементы, участвующие в развитии фармакотерапевтиче ского эффекта.

Как самостоятельная наука биофармация возникла в конце 50-х - начале 60-х годов нашего столетия (термин «биофармация» появился в научной литературе в 1961 г.). Именно в это время сначала Леви, а позднее Вагнер опубликовали результаты исследований влияния вспомогательных веществ, измельчения, вида лекарственной формы, характера технологических операций при получении лекарственных форм на степень абсорбции и концентрацию в биологических жидкостях лекарственных веществ и тем самым на их лечебное действие. С самого возникновения основным содержанием биофармации стало изучение зависимости терапевтической эффективности лекарств от следующих групп фармацевтических факторов.

1.  Простая химическая модификация лекарственных веществ.

2.  Физическое состояние лекарственных веществ.

3.  Природа и количество вспомогательных веществ.

4.  Вид лекарственной формы (путь введения препарата в организм),

5.  Технологические операции, имеющие место при получении лекарств.

Первая группа факторов распространяется на случаи использования препаратов, являющихся солями различных катионов (например, натриевая или кальциевая соль новобиоцина), или замены препарата в виде соли на основание или кислоту и т. д., что исключает тождественность терапевтического действия. Практически это означает, что при сохранении неизменной основной химической структуры препарата введение в его молекулу дополнительного катиона или замена одного катиона (иона)   другим может изменить фармакотерапевтическое действие препарата. Так, при замене иона водорода в аскорбиновой кислоте ионом натрия препарат при сохранении основной функции витамина С приобретает новые, нехарактерные  для аскорбиновой кислоты свойства, - способность изменять электролитный баланс организма в большей степени, чем аскорбиновая кислота, угнетать функцию инсулярного аппарата у больных сахарным диабетом. Отсюда, естественно, следует вывод о недопустимости произвольной замены любого иона в молекуле лекарственного вещества, что иногда диктуется чисто технологическими или экономическими соображениями. Простая химическая   модификация - замена препарата в виде соли с одним катионом аналогичным в химическом отношении препаратом в виде соли с другим катионом или препаратом в виде кислоты, эфира и т. д. - чаще всего может иметь место в заводском производстве лекарств, хотя это изредка практикуется и в аптечных условиях  (например, упомянутый выше натрия аскорбинат может быть приготовлен по рецепту в аптеке). Однако в практике аптеки фармацевту приходится редко сталкиваться с факторами этой группы.

Из сложного комплекса факторов второй группы - физическое состояние лекарственных веществ - наиболее существенными являются степень измельчения и полиморфизм лекарственных веществ. Измельчение лекарственных веществ - наиболее простая и в то же время одна из наиболее важных технологических операций, выполняемых  фармацевтом при изготовлении лекарств.

Дисперсность частиц лекарственного вещества имеет не только технологическое значение (влияет на сыпучесть порошкообразных материалов, насыпная масса, однородность смешения, точность дозирования и т. д.). От размера частиц в большой степени зависят скорость и полнота всасывания лекарственного вещества при любых способах назначения, исключая внутри-сосудистый, а также его концентрация в биологических жидкостях, главным образом в крови. Таким образом, оказывается, что такая обычная технологическая операция, как измельчение, имеет непосредственное отношение к фармакотерапевтическо-му эффекту лекарств. Это впервые было доказано для препаратов сульфаниламидов, затем стероидов, производных салициловой кислоты, антибиотиков и в настоящее время для противо-судорожных, обезболивающих, мочегонных, противотуберкулезных, антидиабетических и кардиотонических средств. Так, например, установлено, что при назначении сульфадиазина максимальная концентрация сульфамида в крови людей достигается на 2 ч раньше в том случае, если использован микровизированный (тонкоизмельченный) препарат. При этом максимальные концентрации препарата оказываются на 40% выше, . а общее количество всосавшегося сульфадиазина на 20% большим, чем при назначении препарата в виде порошка обычной-степени измельчения.  При уменьшении  размера частиц  гри-зеофульвина с 10 до 2,6 мкм¹ резко возрастает его всасывание в желудочно-кишечном тракте, что позволяет в 2 раза снизить обычную терапевтическую дозу. Препарат кальциферол способен всасываться и оказывать лечебное действие только тогда,, когда размер его частиц менее 10 мкм. Наглядное представление  о  зависимости  абсорбции от  степени измельчения    дает табл. 1, в которой приведены концентрации мочегонного препарата  спиронолактона   (альдактона)   в  крови  после  его  назначения в лекарственных формах с различной дисперсностью препарата.

Однако выбор степени измельчения препарата в каждом конкретном случае должен быть научно обоснован. Нельзя считать правильным стремление к получению в каждом случае микро-низированного порошка, так как нередко резкое уменьшение размеров частиц лекарственного вещества вызывает или быструю инактивацию препарата, или быстрое выведение препарата из организма, или усиливает его нежелательное действие на организм. Так, резкое уменьшение размера частиц эритромицина и пенициллина вызывает значительное снижение их проти-вомикробной активности, а в случае назначения фурантоина в виде сверхтонкого порошка заметно увеличивается токсическое действие препарата на слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта.

До сих пор мало изученным остается очень распространенное и значительно биологическое явление - полиморфизм, т. е. способность одного и того же вещества образовывать разные по форме кристаллы. Как известно, полиморфные модификации образуют многие химические, в том числе и лекарственные вещества. При этом в случае образования полиморфных модификаций одно и то же в химическом отношении вещество обладает различными физическими свойствами. Многие лекарственные вещества имеют 4, 5 и более полиморфных модификаций (хлорамфеникол-пальмитат, ацетилсалициловая кислота, метилпреднизолон и т. д.).

Образование различных полиморфных модификаций одного и того же лекарственного вещества обычно происходит при замене растворителей, при введении в жидкие или мягкие лекарственные формы различных вспомогательных веществ, при сушке, разумеется, в случае наличия явления полиморфизма у соответствующего лекарственного вещества. Учет и рациональное использование явлений полиморфизма препаратов имеют исключительное значение для фармацевтической и медицинской практики. Дело в том, что различные полиморфные модификации одного и того же препарата характеризуются различными константами стабильности, температуры фазового перехода, растворимости и т. д., что в конечном итоге определяет как сохранность самого препарата, так и его фармакокинетиче-скую активность.

Практически от того, какая кристаллическая модификация препарата    содержится в лекарственной форме, зависят  стабильность и эффективность лекарства. При этом особое значение имеет факт различной растворимости различных полиморфных модификаций препарата, так как абсорбция лекарственных веществ зависит от их растворимости. О влиянии полиморфизма на растворимость и всасывание можно судить по следующему примеру с новобиоцином (кислотой), существующим в кристаллической и  аморфной модификациях.  Если кристаллический и аморфный новобиоцин измельчать до частиц размером 10 мкм и затем порознь растворить в 0,1 н. растворе соляной кислоты при температуре 25 °С, то оказывается, что аморфная форма новобиоцина растворится в 10 раз быстрее, чем кристаллическая. 

Необходимо помнить, что полиморфные превращения лекарственных веществ возможны как при их получении (выделении), очистке и сушке, так и при изготовлении лекарственных форм, а также в процессе хранения последних. В последнем случае полиморфные превращения зависят от условий и сроков хранения, от вида применяемых при изготовлении лекарственных форм вспомогательных веществ. Правильное использование явления полиморфизма невозможно без знания возможности полиморфных превращений того или иного лекарственного вещества.

Однако следует признать, что ни один фармацевтический фактор не оказывает столь значительного и сложного влияния на действие препарата как вспомогательные вещества. В фармации под вспомогательными веществами понимается огромная группа веществ природного и синтетического происхождения, помогающих (отсюда и название - вспомогательные) получить те или иные лекарственные формы с соответствующими физико-химическими и лечебными свойствами. К ним принадлежат крахмал, глюкоза, вода, этанол, вазелин, масло какао, тальк, бентониты, двуокись углерода, аэросил, парафин, пшеничная мука, камеди, полиэтиленоксиды, различные производные целлюлозы и т. д.

В добиофармацевтический период лекарствоведения вспомогательные вещества рассматривались только как индифферентные наполнители, формообразователи, причем выбор тех или иных вспомогательных веществ диктовался чисто технологическими, а нередко просто экономическими соображениями. Для применения вспомогательных веществ нужно было только доказать, что они фармакологически индифференты, сообщают лекарственной форме соответствующие технологические свойства и дешевы. Характерным было   стремление   получить или найти вспомогательное вещество, которое бы одно позволяло» получать лекарственную форму для всего ассортимента используемых в виде данной лекарственной формы лекарственных веществ. Предпринимались поиски «универсальной основы» для мазей или суппозиториев, «универсального растворителя» для инъекций, «универсального экстрагента» для извлечений из растительного и животного сырья, «универсального разбавителя» для приготовления тритураций, таблеток и т. д.

Современная научная фармация отказалась от прежнего понимания вспомогательных веществ как индифферентных фор» мообразователей. Вспомогательные вещества, будучи своеобразной матрицей действующих веществ, сами обладают определенными физико-химическими свойствами, которые в зависимости от природы лекарственного вещества и условий получения» и хранения лекарственной формы способны вступать в более или менее сложные взаимодействия как с препаратами, так и с факторами внешней среды, например с межтканевой жидкостью, содержимым желудочно-кишечного тракта и т. д. Строго говоря, любые вспомогательные вещества не являются индифферентными в том смысле, какой обычно вкладывается в это выражение, и практически во всех случаях их применения так или иначе воздействуют на систему лекарственное вещество - макроорганизм. В зависимости от фармакотерапевтического случая и композиции лекарства так называемые вспомогательные вещества могут выполнять роль действующих лекарственных веществ и, наоборот, вещества, обычно считающиеся лекарственными веществами, - функцию вспомогательных. Так, типичное вспомогательное вещество маннит в виде сиропа выполняет функцию действующего вещества, обеспечивая слабительный эффект. В то же время такие лекарственные вещества, как витамин Е, уретан, антипирин, амидопирин и хинин, в соответствующих лекарственных формах выполняют роль типичных вспомогательных веществ в качестве антиокислителей (витамин Е) или применяются для увеличения растворимости и длительности действия ряда препаратов (уретан, амидопирин, антипирин, хинин). Все это указывает на достаточную условность градации вспомогательных и действующих веществ.

Биофармация требует при использовании любых вспомогательных веществ выяснения и учета их возможного влияния не только на физико-химические свойства лекарственных форм, но и на терапевтическую эффективность лекарственных веществ.

Необоснованное применение вспомогательных веществ может привести к снижению, извращению или полной потере лечебного действия лекарственного вещества, что является следствием взаимодействий лекарственных и вспомогательных веществ в процессе изготовления   лекарств,    в   приготовленной  лекарственной форме или, чаще, после ее назначения больному. В основе подобных взаимодействий лежат преимущественно явления комплексообразования и адсорбции, способные резко  изменить скорость и полноту всасывания действующих веществ. Например, при назначении фенобарбитала в лекарственной  форме, включающей полиэтиленоксид с молекулярным весом 4000 (суппозитории, таблетки), образуется прочный труднорастворимый комплекс (фенобарбитал - полиэтиленоксид 4000), в результате чего препарат очень плохо всасывается и практически не оказывает лечебного действия (снотворное, седатив-ное, противосудорожное). В то же время присутствие полиэти-леноксида 4000 «не мешает» проявлению терапевтического эффекта натрия барбитала и других барбитуратов. Это лишний раз подчеркивает необходимость индивидуального подхода при выборе вспомогательных веществ.

Вспомогательное вещество кальция дифосфат, назначенный  совместно с тетрациклином (в таблетке), образует с препаратом в кишечнике практически не всасывающийся комплекс. При совместном назначении ацетилсалициловой кислоты, -стрихнина нитрата или апоморфина гидрохлорида с молочным порошком, бентонитами, активированным углем также наблюдается резкое угнетение процессов всасывания препаратов и  соответствующее снижение их терапевтической эффективности. В присутствии вспомогательного вещества поливинилпирроли-дона резко уменьшается антимикробная активность такого антибиотика, как левомицетин. В то же время применением поливинилпирролидона в лекарственной форме удается повысить скорость всасывания и эффективность таких препаратов, как салициламид, преднизолон и гризеофульвин.

Весьма распространенное вспомогательное вещество - лактоза, как и все другие, далеко не индифферентно. Так, в присутствии лактозы растет скорость всасывания тестостерона, уменьшается скорость всасывания пентобарбитала и снижается активность изониазида. Большая группа лекарственных веществ в композиции с лактозой теряет свою стабильность. Необоснованное использование вспомогательных веществ является весьма частой причиной инактивации препаратов в процессе хранения лекарственных форм.

Столь же серьезное внимание биофармация уделяет и теоретическому обоснованию лекарственной формы, выяснению ее роли и места в фармакотерапии. Биофармация обогатила существовавшее представление о лекарственной форме, связанное с удобством назначения, транспортировки и хранения лекарственных веществ. По существу только со становлением биофармации лекарственная форма получила подлинно научное выражение как структурная единица не товароведения, а фармакотерапии. В результате биофармацевтических исследований была доказана существенная зависимость терапевтической эффективности, а также развития нежелательных: реакций организма от вида лекарственной формы.

Биофармацевтическое исследование процессов всасывания и выведения препаратов из организма показало, что именно эти процессы в наибольшей степени зависят от вида используемой лекарственной формы. В качестве примера приведем результаты исследования влияния вида лекарственной формы на всасывание и выведение изодрина гидрохлорида и амидопирина. Препараты в виде суппозиториев и порошков, содержащих одинаковые дозы, назначали в клинике группе больных с последующим определением лекарственного вещества в моче, взятой с помощью катетера. Изадрина гидрохлорид и амидопирин достоверно обнаруживаются в моче на 5-й минуте после назначения суппозиториев и по истечении 15-20 мин в случае использования порошков. Более медленное, чем из суппозиториев, всасывание изадрина гидрохлорида наблюдалось и при назначении препарата в виде сублингвальных таблеток. Установлено более высокое содержание препаратов в биожидкости организма после назначения их в виде суппозиториев в течение всего-исследования.

На основании результатов биофармацевтических исследований в настоящее время установлено, что лекарственная форма оказывает вполне ощутимое, поддающееся учету влияние на процессы всасывания и выведения препаратов. Например, в зависимости от вида лекарственной формы упомянутого выше спиронолактона (см. табл. 1) содержание препарата в крови может колебаться при назначении одинаковых доз от 0,06 до 3,75 мкг/мл. Все это в конечном итоге влияет на общую терапревтическую эффективность препаратов. Акцентируя внимание «а роли лекарственной формы в фармакотерапии, биофармация  одновременно открывает возможности непрерывного совершен ствования методов получения и исследования самих лекарственных форм.

Последняя группа фармацевтических факторов охватывает технологические стадии и процессы получения (выделения) лекарственных веществ, их очистки, измельчения, сушки, смешения, просеивания, растворения и т. д., а также разнообразные случаи применения специальных технологических операций при изготовлении частных лекарственных форм, например грануляция и прессование (приготовление таблеток), выливание и охлаждение (приготовление суппозиториев), фильтрация и стерилизация (приготовление инъекций) и т. д. Только биофармацевтические исследования позволили дать научное объяснение роли технологических процессов, способов получения лекарств в развитии фармакотерапев-тического эффекта. До становления биофармации этому вопросу в фармации практически не уделялось внимания. Более того, в добиофармацевтический период было бы просто невозможно объяснение какой бы то ни было связи между технологическими производственными процессами и терапевтическим действием лекарств, а такая зависимость, как показано биофармацевтическими исследованиями, существует.

В настоящее время доказано, что способ получения лекарственных форм во многом определяет стабильность препарата, скорость его высвобождения из лекарственной формы, интенсивность всасывания и в конечном итоге его терапевтическую эффективность. Так, от выбора способа грануляции при получении таблеток зависит степень сохранности резерпина в готовой лекарственной форме. В этом отношении особенно нежелательна влажная грануляция (грануляция продавливанием), ведущая к потере 14% препарата. Этот же метод грануляции вызывает значительное снижение терапевтической эффективности антибиотиков тиротрицина и неомицина и способствует (разложению ацетилсалициловой кислоты, дихлорамина, пенициллина и других препаратов. Применив способ «раздельной грануляции» амидопирина и анальгина, можно избежать явления цементации таблеток, характерного для обычного метода грануляции этих веществ.

Большое влияние на эффективность лекарств оказывает и такой фактор, как давление прессования при получении таблеток: его величина и длительность, подобно процессу грануляции, посредством изменения микроструктуры таблеток ведет к изменению механической прочности, времени распадаемости, скорости высвобождения лекарственных веществ и, естественно, к изменению скорости их абсорбции. Поэтому современная фармация уделяет большое внимание разработке рациональных, научно обоснованных методов получения лекарств с учетом положений биофармации о возможном влиянии самих технологических процессов на активность препаратов.

Для объективной оценки степени влияния каждого фармацевтического фактора на  активность препарата  биофармация использует ряд современных научных методов, среди которых наиболее широко практикуется непосредственное определение препарата (или его метаболитов) в биологической жидкости. Это особенно важно в связи с невозможностью на современном этапе прямыми методами определять терапевтическую    эффективность    и    эквивалентность лекарственных форм. Особого внимания заслуживает тест физиологической     (биологической)     доступности препаратов - тщательно    разработанный метод сравнительного исследования участия фармацевтических факторов в процессах всасывания и элиминации лекарственных веществ. Мерой физиологической   (биологической)  доступности служит отношение (в процентах) количества всосавшегося лекарственного вещества, назначенного в исследуемой лекарственной форме, к количеству того же лекарственного вещества, назначенного в той же дозе, но в виде стандартной лекарственной формы (обычно раствор или внутривенная инъекция). В случае определения физиологической доступности по экскреции   (выделению) препарата с мочой ее определяют как отношение (в процентах) количества лекарственного вещества, выделенного с мочой за известный промежуток времени после назначения препарата в исследуемой лекарственной форме, к количеству того же медикамента, назначенного в той же дозе, но уже в виде стандартной лекарственной формы (раствора, ампулированного препарата).

Из данного определения физиологическая доступность может быть представлена следующей формулой:

ФД= А/В 100%,

где ФД - физиологическая доступность; А - количество лекарственного вещества, всосавшегося после назначения исследуемой лекарственной формы; В - количество лекарственного вещества, всосавшегося после назначения стандартной лекарственной формы.

Обычно физиологическую доступность определяют тремя способами: по экскреции препарата с мочой, по определению концентрации препарата в крови после однократного назначения, по определению концентрации препарата в крови после многократного его назначения.

При определении физиологической доступности любым из трех способов необходимо выполнение ряда условий, важнейшими из которых являются время отбора проб биожидкостей для анализа и частота отбора проб (общее время определения физиологической доступности по первому способу равняется 7-10 периодам биологического полусуществования препарата,. по второму - по крайней мере 5 периодам биологического полусуществования)¹. В настоящее время разработаны самые разнообразные методы расчета физиологической доступности препаратов.

Однако в связи со сложностью определения физиологической: доступности in vivo в ряде случаев считается возможным установление роли фармацевтических факторов на модели in vitro. В частности, это широко практикуется при исследовании твердых пероральных лекарственных форм - таблеток, капсул,. микрокапсул и др. В подобных исследованиях устанавливают величину скорости перехода из лекарственной формы в раствор   (скорости растворения)   опре-

деленного лекарственного вещества и соотносят ее со скоростью абсорбции препарата в желудочно-кишечном тракте. Определяя скорость растворения (высвобождения) препарата, моделируют условия его абсорбции в желудочно-кишечном тракте.

Определение    скорости    растворения    введено    впервые  в XVIII издание Фармакопеи США  (с. 934)  и в XIII издание Национального формуляра (с. 802), в соответствии с которыми обязательным  является    определение    скорости растворения 12 препаратов,  осуществляемое  двумя методами в двух различных приборах. На рис. 1 изображен прибор для определения скорости растворения.  В сосуд наливают растворяющую среду в количестве 750-900 мл, в качестве которой в зависимости от природы препарата используют дистиллированную воду, раствор соляной кислоты различной концентрации, буферные растворы и т. д. Через отверстия в крышке сосуда вводят термометр, трубку для взятия проб и цилиндрическую корзинку из нержавеющей стали, насаженную на ось мотора. Исследуемую  лекарственную  форму  помещают  в  цилиндрическую корзинку. Длина корзинки 3,6 см, диаметр 2,5 см. Размер отверстий в корзинке 40 меш  (около 0,351 мм). Скорость вращения    корзинки    устанавливают  в  зависимости  от  свойств препаратов - от  25 до  200  об/мин.  В процессе  определения поддерживают постоянную температуру растворяющей среды (37±0,5°С). Через    установленные интервалы времени с помощью введенной в сосуд трубки отбирают для анализа пробы - по 2-3 мл на определение содержания лекарственного вещества.  Взятый объем растворителя тотчас же восполняют новым. Исследуемая лекарственная форма соответствует требованиям на скорость растворения в том случае, если за известные интервалы времени из нее переходит в раствор установленное количество препарата. И время, и количество препарата, перешедшего в раствор, в этом случае варьируют в зависимости от свойств, а также целей исследования.

Биофармацевтическая концепция обогатила фармацию не только новыми идеями и теоретическими положениями, соответствующими последним достижениям современной научно-технической революции, но и сообщила исключительной силы импульс развитию прикладных отраслей фармации и в первую очередь фармацевтической технологии и фармацевтического анализа.

Строго говоря, биофармацевтические представления затронули все области фармации, приведя к осознанию необходимости переосмысления всего фармацевтического наследия, пересмотру и переоценке старых фармацевтических положений с позиций их научной, биологической значимости в полном соответствии с достижениями современного естествознания.

 

28.06.2015