ЦИКЛИЧЕСКИЕ УРЕИДЫ (ПРОИЗВОДНЫЕ БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ)

Барбитуровая кислота представляет собой циклический уре-ид -продукт конденсации мочевины с двухосновной малоновой кислотой.

Она обладает кислыми свойствами за счет водородов мети­леновой (-СН₂) и имидных групп (-NH), которые могут за-

N

метаться на металлы с образованием солей. Барбитуровая кис­лот асуществует в двух таутомерных формах.

Имино-имидольная таутомерия обычно присуща производ­ным барбитуровой кислоты, в которых водороды метиленовой группы замещены на радикалы.

о

Водороды енольных групп (-ОН) проявляют кислые свой­ства и могут замещаться на металлы с образованием солей.

Барбитуровая кислота сама не является лекарственным пре­паратом, но она интересна тем, что может давать огромное число производных, большинство из которых получаются за счет замещения водородов метиленовой группы различными ра­дикалами (табл. 2).

В связи с этим получено огромное число терапевтически активных лекарственных препаратов, главным образом снотвор­ного действия. Некоторые барбитураты наряду со снотворным эффектом проявляют противосудорожное действие (фенобарби­тал), другие применяются как наркотические средства (гексе-нал).

Имея в основе своей структуры барбитуровую кислоту, барбитураты различаются между собой характером радикалов в метиленовой группе (R и R') и характером заместителей у N] и N₃.

Барбитураты как лекарственные препараты существуют ли­бо в виде натриевых (однозамещенных) солей (барбитал-на-

Выше мы приводим таблицу химической структуры барбиту­ратов-солей и барбитуратов-кислот, являющихся фармакопей­ными препаратами.

Поскольку барбитураты отличаются друг от друга в основ­ном характером радикалов (R, Ri), а остальная часть молеку­лы у них одинакова, то они имеют много общего как в способах получения, так и в физических, химических свойствах и мето­дах анализа.

Общий принцип метода получения барбитуратов сводится к конденсации мочевины (I) с диэтиловым эфиром дналкилма-лоновой кислоты (II).

Малоновую кислоту в виде эфира берут потому, что свобод­ная кислота может легко декарбоксилироваться, и циклический уреид может не образоваться.

Предварительно в диэтиловый эфир малоновой кислоты вво­дят соответствующие радикалы одним из химических методов органической химии, например действием Металлического на­трия и сооответствующего бромистого алкила. Так, в случае по-

В зависимости от характера радикала для каждого барбиту­рата могут быть различные варианты синтеза.

Барбитураты - мелкокристаллические белые порошки¹. Кис­лые формы барбитуратов (барбитал, фенобарбитал) мало рас­творимы в воде, но растворимы в органических растворителях, растворах щелочей и карбонатов. Барбитураты-соли хорошо растворимы в воде.

Реакции подлинности на барбитураты: 1. Со щелочами бар­битураты образуют только однозамещенные соли. Двузамещен-иые соли настолько легко гидролизуются, что практически не существуют.

Замещение водорода на металл может идти в положении 2,4 я 6.

%. Барбитураты могут вступать в реакцию с солями тяже­лых металлов (AgN0₃, CuS0₄, СоС1₂ и др.) с образованием комплексов.

С раствором нитрата кобальта >Co(N0₃)2 в присутствии хлорида кальция все барбитураты образуют комплекс, окра­шенный в сине-фиолетовый цвет. Поэтому эта реакция являет­ся общей для всех барбитуратов и является фармакопейной.

3. Реакция сплавления барбитуратов с твердой щелочью также является общей реакцией, так как независимо от харак­тера барбитурата продуктами разложения являются аммиак, карбонат натрия и Na-соль диалкилуксусной кислоты. При под-кисленин реакционной смеси выделяются пузырьки газа (С0₂) и ощущается запах диалкилуксусной кислоты.

Частные реакции на барбитураты определяются главным об­разом характером радикалов. Так, например, барбитураты, имеющие в качестве одного из радикалов фенильное ядро (фе­нобарбитал) или циклогексениловое кольцо (гексенал) при на­гревании с формалином и концентрированной серной кислотой образуют розовое колечко на границе двух сред (фенобарби­тал) или буровато-красное колечко с зеленоватой флюоресцен-

цией (гексенал). Эта реакция рекомендуется ГФ X для под­тверждения подлинности этих препаратов.

ГФ X рекомендует для отличия одного барбитурата от дру­гого реакции с солями тяжелых металлов: с сульфатом меди в присутствии гидрокарбонатного буфера (смесь ЫагС0₃ и ЫаНСОз в определенных соотношениях). При этом в зависимо­сти от индивидуальности барбитурата цвет образующегося ком­плекса бывает различный (табл. 3).

Индивидуальность барбитуратов-кислот определяется по их температуре плавления, которая вполне определенна для каж­дого барбитурата.

Натриевые соли барбитуратов (гексенал, барбамил, барби-тал-натрий, этаминал-натрий) при действии минеральных кис­лот выделяют кислые формы соответствующих барбитуратов, которые выпадают в осадок. После высушивания осадка опре­деляют температуру плавления соответствующей кислоты. Эта реакция рекомендуется ГФ X для определения подлинности со­лей барбитуратов и отличия их друг от друга.

Методы количественного определения барбитуратов основа­ны на нх химических свойствах.

Поскольку барбитураты проявляют кислые свойства, а на­триевые соли их легко гидролизуются с образованием щелочи, основным методом их количественного определения является метод нейтрализации.

Барбитураты-соли (барбитал-натрий, этаминал-натрий, бар­бамил, гексенал) титруются кислотой по метиловому оранже­вому или метиловому красному в присутствии эфира, извлека­ющего образовавшуюся в процессе титрования кислоту.

Барбитураты -кислоты (барбитал, фенобарбитал) количе­ственно определяют методом кислотно-основного титрования в неводных средах, поскольку их константа диссоциации в вод­ных растворах мала, и они являются слабыми кислотами.

Титрантом в этом случае служит 0,1 н. раствор гидроксида натрия в смеси метанола и бензола или метилат натрия. Неводным растворителем является деметилформамид

,сн₃ hcon индикатором служит тимоловый синий или фе-

нолфталеин. Метод фармакопейный.

Для количественного определения барбитуратов как солей, так и кислых форм применяют и другие методы, основанные на их химических свойствах.

Физиологическая активность барбитуратов тесно связана с химической структурой их молекул и обусловлена главным об­разом характером радикалов.

Усиление снотворного действия препаратов этой группы за­висит от ряда факторов:

1) при увеличении углеродных атомов в цепи до 5-6 снот­ворный эффект усиливается; дальнейшее увеличение углерод­ных атомов в цепи приводит к уменьшению физиологической активности и появлению судорог;

2) фенильный радикал при одновременном присутствии эти­лового радикала усиливает снотворный эффект и придает пре­парату противосудорожное действие;

3) разветвленная цепь радикала усиливает снотворный эф­фект, при этом длительность действия препарата сокращается;

4) непредельная связь, галоген в молекуле барбитурата или одновременное присутствие их усиливает снотворный эффект;

5) при замене водородов имидных групп в положении 1 нли 3 на различные алкилы длительность действия препарата уменьшается и возникает возбуждающее действие.

При одновременном замещении водородов имидных групп в положении 1 и 3 возникает способность препарата вызывать судороги.

Выпускаются барбитураты в порошке и таблетках. Гексе­нал- в стеклянных флаконах (1 г), герметически закрытых резиновыми пробками, обжатыми алюминиевыми колпачками. Растворы гексенала для внутривенного наркоза готовят на фи­зиологическом растворе в асептических условиях непосредствен­но перед употреблением.

Хранить следует в хорошо укупоренной таре. Гигроскопич­ные препараты - в сухом, прохладном, защищенном от света месте. Все барбитураты относятся к списку Б.

Барбитураты при длительном приеме и повышенных дозах могут вызвать отравление, поэтому применение их должно контролироваться врачом. Долгое время медицина не распола­гала достаточно эффективными лекарственными средствами для борьбы с отравлениями барбитуратами. Обычно для этой цели использовали стимуляторы центральной нервной систе­мы - стрихнин, коразол и др.

Впоследствии было установлено, что специфическим антаго­нистом барбитуратов является 2-метил-2-этилглутаримид, кото­рый получил название бемегрид. Препарат является фармако-лейным.

28.06.2015