Развитие научной фармации

  

               В биологии  и химии происходили процессы, которые начались, которые определили основные параметры фармакологии, фармацевтического знания до этого  было сделано много открытий  достижений. Но начиная с  первого десятилетия  20 века   началась такая лавина открытий, которая, по сути, изменила все представления фармацевтов действие лекарств.

 Что это были за открытия?

Они были сосредоточены   изучение деятельности клеток. В области функций разнообразных клеток.

Что это были за открытия?

Они сейчас ясно формируются в 2 комплекса:

1) Открытия физиологически активных веществ внутри клеток. В организме, которые для живого организма являются нормой.

2) Было  течение начиная с первого десятилетия  20 века, была установлена последовательность химических реакций обмена веществ в организме. Стало абсолютно ясно, что происходит в клетке.  Какова химия в организме. В этом детально разобрались. Сейчас все это складывается в гигантские карты обменных реакций.  

...

Все реакции в организме катализируются биологическими катализаторами - ферментами. И вот на учет берутся все реакции и все ферменты которые катализируют. И доказательство того, что реакция в организме происходит оно  обычно получается следующим образом:

• 1. Либо получают продукты.
• 2. Либо идентифицируют катализатор, фермент.

Эти два момента обязательны для  доказательства реакции.

 

Как происходили открытия  в этих двух группах соединений?

Хронологию  соблюдать трудно. Уже в конце 19 века уже были  изучены самые важные основные вещества входящие в состав клеток: белки, липиды - жиру, углеводы.  Они были исследованы, Было установлено, что в состав белков  входят аминокислоты. Правда они еще  их не знали как они  соединяются.  На рубеже  19-20 века были открыты Фишером, была создана пептидная теория строения белка.   Было установлено как устроены углеводы и что они из себя представляют. И немного раньше трудами Химика Шевреля было расшифровано   устройство липидов. Было показано что это глицериды, эфиры  трехатомного спирта глицерина и жирных кислот. 

Шеврель был крупный химик и ученый. Он прославился тем, что выжил 103 года и был очень активен.  И  даже есть его фотография. После этого началось  изучение деталей, и начались некие сюрпризы. Были открыты вещества получившие название гормоны.    

Надо подчеркнуть, что открытие гормонов началось с того, что физиологи обратили внимание, что в организме есть некие органы железы внутренней секреции или внешней которые для чего-то существуют.  Интерес был связан с этим. Открытия начались  с того что начали фиксировать функции гормонов. На них обратили внимание.  

Был открыт инсулин, был открыт Адренолин.

Но с адренолином отдельная история.  Адреналин просто устроен и он  не совсем типичен.

Все гормоны распадаются на 2 большие группы  по своему химическому строению   это: 

• 1. Пептидные гормоны (инсулин это самый большой из известных пептидных гормонов). Это уже не просто пептид. Это уже два пептида соединенных сульфидынми мостиками. Большой молекулярной массой. Порядком 5000. И он по классификации биохимической считается самым маленьким белком.
• 2. Стероидыне гормоны, производные сложных полциклических ...

Началось изучения гормонов, с того что открывали функции.

И первую функцию начли изучать  у гормонов находящихся на самой крайней позиции. Инсулин, который самый крупный. И адреналин,  который оказался не пептидом. Он является аномалией. Это не пептид.  

Открытие адреналина привело к тому, что долгое время  гормоны рассматривали как особый вид регуляции. И  думали, что их функция абсолютно универсальная. Сейчас мы знаем, что гормоны - это  последние сигналы биологической     информации.  И они передают  сигналы ко всем   клеткам.

 Долгое время считали, что функция гормонов разнообразна, и они определенные очень важные    функции. Считали, что   гормон начинает проявлять себя только после того, как появляется какая либо патология.

Те открытия  сейчас кажутся обычными. Просто на просто выделяли фракции жидкости крови, их собирали и от туда путем фракционированного, осаждения выдели нужную  фракцию. А потом в этой фракции пытались выделить конкретные вещества.   Так был открыты Адреналин  инсулин и другие гормоны. Все это происходило в  самом начале 20 века. Начались попытками эти гормоны синтезировать.   Но тут надо отметь. Этот препаративная работа по выделению гормонов она долгое время   вводила  физиологов и биохимиков  в заблуждения относительно химического устройства клеток и физического функционирования  организма.  Не могла позволить  понять происхождение многих   патологий.

Что это означает?

 Казалось что выделение  гормонов это вещь не совсем  простая. И сами гормоны вещества   достаточно таинственные. Самый главный результат этих событий в том, что биохимики физиологи врачи и фармацевты поняли, что существуют вещества, которые могут выполнять функции необычайно важных лекарств  непосредственно вторгаясь во внешнюю....  И что самое главное  эти вещества обычно не нормируются. Возникала очень важная идея, она сохранилась до сих пор, что многие  заболевания,  не те, которые связаны с инфекциями, а заболевания связанные  с  нарушением обмена веществ.  Эти результат нарушения дисбаланса этого  обмена.  Вот эти отклонения, возможно, ликвидировать с  помощью гормонов. Это вещь очень важная. И на фармацевтики и идеологию фармакогнозии она повлияла  сильно. Но вероятность она не была бы  такой сильной сели бы, в среди биохимии и  физиология и была открыта еще группа веществ, которые   является для организма  нормой. Это не какие-то синтетические вещества. Они являются нормой,  но очень важны для проявления жизнедеятельности организма, которые отвечают дисбалансы, а следовательно за патологии. Это Витамины.  Одновременно  были открыты витамины. 

 Первый кто действительно хорошо научно подошел   к открытию  витаминов. Был русский   врач  Николай Иванович Лунин. Он  работал в Бергском университете. В русском императорском  университете основанным Александром первым в 1802 году. Это был очень важный цент научных исследований.  Там учился Лунин и выполнял  там докторскую  диссертацию.

Что интересно  эта диссертация  изучалась и опубликована. 

Провел 1  доказательные  опыты  доказывающие, что в  пище должен содержатся определенный набор каких-то веществ. И если чего-то не хватает. То пища не полноценна. Но как он показал это ? Он не открыл самих витаминов. А доказал, что в жиров белков и углеводов солей и воды  до нормального питания не хватает. И указал это очень убедительно.  Опыты были проведены на мышах. 

После Лунина были проведены работы  Голландского врача Лйетмана. Который открыл витамин группы Б, доказал, что болезнь Бери-бери  это болезнь обменного  характера.

Открытие  витаминов было не единственное открытие такого типа.   Кроме  витаминов  есть еще в-ва, которые необходимы для  нормальной пищи. Это в-ва  незаменимые аминокислоты.

 

Работы  в этой сфере были выполнены  английским физиологом, Джоном Боулинг Гобкинсом. Он повлиял не только  на развитие биохимии в своей родной Англии, но и повлиял на формирование и реформы   Биохимии  в Германии.  Он опубликовал  пару статей,  где разобрал  формирование и реформ в Германии. Разобрал   реформы биохимии. Подтолкнул  Германцев к образованию институтов Биохимических  Ультра современного типа И гермнаи лидировла  в таких исследованиях.

Гобкинс показал, что есть Аминокислоты, которые должны обязательно присутствовать в пище.  И белки с этой точки зрения могут быть нормальные или дефектные. И если их нет, то развиваются болезни подобные авитаминозу. 

Эйкмен получил Нобелевскую премию  за открытия витаминов.

Гобкинс получил Нобелевскую премию  за открытие незаменимых аминокислот.

Это важные вещи. Менявшие представления в сфере медицины и физиологии.  Открытия подобного рода продолжались и потом. К этой группе  открытий относится  группа  простогландинов.   Это привело к тому, что было понято, почему аспирин является лекарством ? Каков его   механизм?

Оказалось, что  аспирин  это вещество, которое влияет на синтез простогландинов, которые действуют на самый важный механизм действия клетки на биосинтез белка.  И вот зависимости от того подавляется или стимулируется образование простогландинов, в зависимости от этого подавляется или стимулируется биосинтез белка. Оказалось, что они регулируют биосинтез наиболее важных белков с точки зрения иммунитета. Аспирин  может оказывать весьма эффективное действие, так как он подавляет синтез простогландинов,  а это приводит к усилению биосинтеза белка. Простогландины подавляют синтез  не нужных    белков. Все должно быть сбалансировано.

 

Стероидные гормоны были открыт в связи с изучением  половой функции. Оказалось, что есть М и Ж  гормоны. Когда это открыто было в 20-30 годы это преподносилось как механизм половой дифференциации.  К этому очень большое  значение предавали.

Тут была определенная доля правды, Но если учитывать эту клеточную функцию гормонов. Т.е понимать их не как первопричину, а как  механизм  проявления. Тогда все правильно.

 

Нуклеиновые кислоты.

Они были открыты Фридрихом Мишером. В 1863 годы. При попытке выделить   из клеток, химическим  методом ядра.  Это был необыкновенно интересный ход. Мишерт открыл новую интересную группу веществ.  Таким образом стала вырисовываться картина химического  устройства клетки.

 Сейчас биохимики  знают, что в организме нет   веществ  физиологически не активных. Все что в организме  содержится, все являются физиологически активными все молекулы. Все они выполняют функции и уровни активности различны.

 Есть сильные.

 Есть смодулированные

 От чего это зависит?

Это надо понять. Фармакологи не сразу поняли.
Вся физиологическая активность всех  соединений зависит от того, на что они действуют и каков механизм  этого действия.

Оказалось еще 1 важная вещь, дело в том, что в организме есть вещества,    которые были открыты в этой линии открытий.  Физиологически активные.  Это так называемые  ферменты Аденилат циклазы, которые  были открыты в 60 годах Эрлих Зазерлендем. Эти вещества, ферменты, вроде нечего обычного нет. Но интересно это пример того, как природа страшно экономно использует все механизмы. Для осуществляет весьма специфических реакций. Она оперирует с веществами. Это аденозин фосфаты.  Они выполняю  перенос энергии. Фосфатная связь аккумулирует в себя энергию электронных процессов.

Это очень важно.  

 Оказалось среди фосфатов и среди ферментов, которые с ним. Есть 1 фермент и 1 фосфат, которые выполняют очень необычную функцию

Фосфат   -это циклический. Он образует обеспечение в организме особые виды  реакции.  Реакции по-разному  называются, но смысл одинаковый. Это фосфатные реакции.  Это реакции,  которые в течение секунд выбрасывает безумное количество  разорванных циклических аденозин фосфатов. Эти реакции ан прямую связаны с функционированием белков рецепторов мембране,  Все эти в-ва которые действуют путем соединения этой молекулы с белком  рецептора. Вот эти вещества самые активные. Потому, что они с помощью белка рецепторов включают каскад реакций.

Все вещества блокаторы- это вещества, которые блокируют каскад этих рецепторов на какой-либо мембране.

 

Это все привело к тому, что философия фармакологов изменилась принципиально. Оказалось, что  у них есть  конкретная польза. Веществ, которые не возможно представить.

 

Первая половина 20 века была в основном насыщена изучением организма  живого  и клетки  как источника все новых и новых  соединений. Было найдено огромное количество соединений. Работы были весьма экзотические на первый взгляд.

 Например, был такой ученый как Генрих Вилен. Тоже Нобелевский Лауреат за изучение биологического окисления  в клетке.   Открыл механизм  активации.  А затем когда стал лауретом, он стал заниматься совершенно экзотической работой, он начал химический состав веществ  которые определяет цвет пятнышек на крыльях бабочек. Он решил их изучить. Он скоблил чешуйки с крыльев открыл и изучил страшно интересную группу -трииинов.

{mospagebreak}

Еще 1 пример она не получила нобелевской премии. Но авторы открытия уважаются как и лауреатов. Это открытие  цитохромов. Вещества в процессе биологического окисления отвечают за образования конечного продукта дыхания- воды.

Как это было открыто.

 Было открыто в результате изучения насекомых (моли). Изучали  мышцы управляющиеся  крылышками. Ученые решили их изучить. И обнаружили не типичный продукт. В этих мышцах процессы биологического окисления был очень сильны. Она сама себя сжигала в течение полутора суток.

Значение цитохромов. Было не понятно. Потом поняли, что они переносят электроны. Практически похожи на витамины.

 С открытием цитохромов.  С изучения химического состав крови. Было связано с изучением  парвииновых изменений в организме( Цианкоболомины - В12, для инъекций). Вот это открытие было подведено открытием цитохромов. 

 

Надо знать:

Русский врач Соболь 1901 году открыл клетки печени, выделяющие инсулин. Те самые островки Лангенгарса.  Впервые открыл описал и опубликовал Собойль

 

Надо знать имена Уильем Релиса и Эдварда Старлинга  - ученые открывшие адреналин. Это привлекло особое внимание. Низкомолекулярный гормон. Сразу показано было,  что это гормон, и он очень сто синтезирован. 

 

Имена занимавшие сокрытием витаминов.

Английский биохимик  Артура Хард

Шведского биохимика Элера Хелкина  Он получил Нобелевскую премию,  за изучение структура витаминов  доказал, что они являются компонентами ферментов окислительных реакций, А за тем получил Нобелевскую премию его сын. А сын исследовал простогландины.  

Они изучали функции витаминов и показали механизм действия.

 

Витамины стали быстро пытаться синтезировать витамины, не только с точки химического интереса, а сточки зрения практических и фармацевтических целей.

 

Сейчас витамины получают 2 путями:

 Либо получают биологическим путем.

 Либо синтезируют. 

 

Есть 1 некая хитрость дело в том, что  сейчас для синтеза витаминов используют биосинтез , т.е используют образование витаминов  с помощью бактериальных или дрожжевых структур. Мутантов.

Чаще всего заботятся  о получение продуктов, из которых можно сделать витамины. 

 

Синтезы витаминов начались сразу же после их открытий .

Первое имя Паул Карер, который успешно синтезировать витамины группы А, вот эти цепочечные структуры.

 

Второе имя которое надо звать Рихард Кунх синтезировал  витамины группы  Б,

 

Паул Карер родился  в Москве. Он был католик.  И сеть даже запись о его крестинах. Отец был владельцем одного  из магазинов дамской болезни и белья.

 

Рихар  Кунх тоже интересная личность. В молодости занимался футболом. Был членом 

 

Дело в том, что ученым, которые получили премии в 38 - 39 годах, Гитлер запретил  эти нобелевские   премии получать немецким. По причинам, которые были очень похожие на причины, которые были с Сахаровым. Просто появился  деятель, который поучил премию за пользу Мира,  Это журналист  Карл Фон Асетский, и Гитлер осерчал  на это. Сказал что все за Англичан и Американцев. И запретил  поучить. От этого пострадал Гунт Пострадал Адольф Гетенарт (который открыл стероидные  гормоны.)  Они получили свои премии  уже  без денежных премий после войны только. Премии пропали, были внесены в общий фонд. Пострадал Герхард Домаг  который создал  первые сульфаниламидные препараты.

Рихар Гунк получил свою  Нобелевксую премию, которая по всем, сейчас   архивно известно, данным должна была посвящена русскому, тогда советскому биохимию Александру Васильевичу Брунштейну, который открыл реакцию  периаминирования, Важнейшая  реакция обмена веществ азотистых соединений в организме. Он сделал это открытие. И совет прореагировал на это решив наградить Брунштеуна  за это, но в этот момент это был  39 года. Началась русско-финская война. И в Швеции был такой всплеск  антисоветских настроений, что кандидатуру Брунштейна. отвели И в замен  его эту премию получил Рихард Бунх. Но Брунштйена все же выдвигали еще 2 - 3  раза Но прошло уже очень  много лет и это  не состоялось.

 Открытие этих физиологически активных  веществ оно получило логическое заключение уже после войны. В открытие пептидных гормонов. Которые нам известны как нейропептиды. Когда их открыли, то думали, что это отдельная специфически активная группа  веществ. Но  оказалось, что это открытие универсального значения.

                Вот эти пептиды Эндорфин  и Энкефалины  были открыты двумя учеными, Эндрю Шели  и  Рошше ...  они оба были американцы. Но один был французского происхождения, а другой, который Эндрю,    был поляк,  настоящая фамилия его  Анжи Шалый. Когда они это все открывали они сотрудничали, но после этого между ними возникла такая свара на конкурентной почве.

 С их  этим открытием связаны принципиальные  изменения  вообще в науке  о живом и в химической науке. Дело в том, что эти вещества не возможно было принципиально и сейчас невозможно выделить классическими препаративными средствами.   В  организме их присутствуют  в нормальном количестве   организме отдельные молекулы. Эти вещества, которые вызывают самые сильные каскадные реакции. Эти самые активно действующие с помощью рецепторов. И чтобы они проявились достаточно несколько молекул.  И чтобы найти эти молекулы  Виомен и Шелли они  по внешним признаком определили, что такие вещества должны существовать.   И после этого начали икать, и искать классическими методами. Выделить хоть доли в милиграммах, чтобы доказать, что они в крови присутствуют. Сделать  это они не могли, так как аналитических методов, а также препаративных для  выделения такого в начале 50-60 годов, просто  не существовало.   И история их выделения это история научной предприимчивости. Это  только фанатики  своей работы которые увлечены этим что они могут    преодолеть такие трудности, примером и были  Воимен и  Шелли. Для того чтобы выделить нейропептиды, а они предполагали, где  они образуются, это был Гипофиз. И что бы собрать  достаточное количество этого вещества    осуществили  организационную работу  необыкновенного масштаба.  Они договорились с правительством США,  что при  годичном  забое овец в Австралии у каждой овцы брать   гипофиз. И этот гипофиз  будет в замороженном состояние  будет доставлен в Новый орлеан.  В результате   было собрано гипофизов  около нескольких миллионов   зарезанных в Австралии овец.  И в результате они получили 15 миллиграмм нейропептидов.   В капиллярной трубочке.

И вот они это дело доказали. Эти работы  привели к тому, что были созданы новые методы аналитической химии. 

....

Метод  для улавливания отдельных молекул используют  иммунные реакции. Для каждого выделяемого  исследуемого вещества создается  свое  специфическое антитело (белок, большая  молекула). Вот эти вещества запускаются в анализируемый раствор, вещества, которые необычайно тщательно очищенные.  Они соединяются с разыскиваемыми молекулам. Соединяются и анализируются. Таким образом  так анализ проводится. Чтобы все объяснить  надо знать приборы которые работают таким образом для них недостаточно чистым является шести кратно  очищенная дистиллированная вода.  Вода  синтезируется из физически очищенных элементов кислорода и водорода. Другим  путем нельзя.

Вторая группа открытий изучение обмена веществ.

  Мы уже говорили о открытие ...  который показал, что реакции обмена веществ являются реакциями сопряженными.

В организме реакции  осуществляются таким образом субстрат он превращается в некий конечный  продукт. При этом видоизменяясь. Это  как?     Он либо увеличивается  в размерах к нему  присоединяются, какие либо  радикалы. Происходит биосинтез веществ или он является   поставщиком  чего-то причем  он свои радикалы  передается некому другому веществу, который тоже является  субстратом, а здесь конечным продуктом.

Так что если в организме есть вещества, которым нужно ввести метильную группу, то эта метильная группа переместится  с одного места на другое и попадет в конченый продукт.  Дальше она может переходить еще куда-нибудь.  В другие структуры, таким образом   структуры в организме  постоянно   модифицируются. Но по определенным законом. Образуя цепочки, карскасов всех молекул. Такие реакции называются сопряженными,   когда она реакция, одно вещество взаимодействуют  с другим, явно его сразу преобразуя. Чисто в Химии это было описано русским ученым  Шиловым.  Когда это дело представили биохимии попытались представить всю суть этой реакции. С усвоением пищи с  процессом ассимиляции. Начало  исследования началось с исследования процессов дыхания. Процесс сгорания каких то молекул  с образованием СО2   и воды. Этот процесс казался биохимиками конченым, самым простым и самым доступным  для изучения.

Изучение  этих реакций началось с открытий немецкого ученых  Отто Миергофа, который первым показал каким образом и какие  органические молекулы в организме   могут  окисляться.  С выделением СО2- с реакция декарбоксилирования.  Начиная с  изучения  дыхания    начали строить цепочки   этих реакций. И в конце концов ученый   Гас Кребс  установил, что в организме существует некий универсальный цикл реакций.  К которым  привязан  абсолютно все обменные реакции в организме. Просто на просто, в организме существует основной цикл обеспечивающий клетку энергией.

28.06.2015