КОДЕИН
Кодеин представляет собой монометиловый эфир морфина. Он является одним из алкалоидов опия. В опии, полученном из снотворного мака, содержится 0,2-2 % кодеина. В отдельных сортах индийского опия содержится около 6 % кодеина. Кодеин является сильным основанием, которое не осаждается аммиаком. Основание но кодеина растворяется в холодной (1 : 120) и кипящей воде (1 :20), диэтиловом эфире (1 :50), хлороформе (1:2) и этиловом спирте (1г2). Гидрохлорид кодеина слабо растворяется в хлороформе (1 : 800), лучше -в этиловом спирте (1:100) и воде (1 : 30). Фосфат кодеина плохо растворяется в этиловом спирте (1 : 450), диэтиловом эфире и хлороформе, лучше - в воде (1 :4), сульфат кодеина плохо растворяется в этиловом спирте (1:1300), диэтиловом эфире и хлороформе, лучше - в воде Кодеин экстрагируется органическими растворителями из подщелоченных водных вытяжек. Максимальные количества кодеина экстрагируются хлороформом при рН = 8,0...3,5.
Применение. Действие на организм. Кодеин применяется в медицине в виде основания и фосфата. По действию на организм кодеин близок к морфину. Однако болеутоляющее свойство кодеина выражено слабее, чем у морфина. Кодеин в меньшей степени, чем морфин, угнетает дыхание. Кодеин уменьшает возбудимость кашлевого центра, и поэтому назначается для успокоения кашля, в сочетании с анальгином, амидопирином, кофеином, фенобарбиталом и другими препаратами применяется при головных болях, невралгиях и т. д. Кодеин менее токсичен, чем морфин. Однако при частом, повторяющемся приеме кодеина возможно привыкание к нему.
Метаболизм. Кодеин подвергается метаболизму тремя путями. Часть кодеина связывается с глюкуроновой кислотой и выделяется из организма с мочой в виде глюкуронида. Некоторое количество кодеина подвергается О-деметилированию (образуется морфин) и N-деметилированию (образуется норкодеин). Образовавшиеся метаболиты (морфин и норкодеин) выделяется с мочой в виде глюкуронидов. Незначительная часть кодеина выделяется с мочой в несвязанном виде. Через 6 ч после поступления кодеина в кровь из организма выделяется около двух третих дозы этого алкалоида, а через 24 ч он почти полностью исчезает из организма.
Обнаружение кодеина
Предварительная проба на наличие кодеина в моче. В делительную воронку вносят 50 мл мочи, подщелачивают раствором аммиака до рН=10, прибавляют 50 мл хлороформа и взбалтывают в течение 5 мин. Хлороформную вытяжку отделяют от водной фазы, вытяжку взбалтывают с 3 мл воды в течение 3 мин. Водную фазу отделяют от хлороформа, фильтруют через безводный сульфат натрия и выпаривают досуха. Сухой остаток растворяют в 1 мл этилового спирта. Полученный спиртовой раствор используют для обнаружения кодеина одним из следующих способов:
а) на фильтровальную бумагу наносят каплю полученного спиртового раствора и прибавляют каплю реактива Марки. При наличии кодеина пятно приобретает красноватую окраску, переходящую в сине-фиолетовую;
б) на фильтровальную бумагу наносят каплю указанного выше спиртового раствора и прибавляют каплю 0,5% -го раствора ванадата аммония и каплю 2 %-го раствора серной кислоты. При наличии кодеина появляется зеленая окраска, переходящая в синюю.
Для подтверждения результатов указанных реакций необходимо произвести обнаружение кодеина в вытяжке методом хроматографии в тонком слое сорбента.
Реакция с реактивами группового осаждения алкалоидов. При взаимодействии кодеина с реактивами Драгендорфа, Бушар-да, Майера и другими образуются осадки.
Цветные реакции. Кодеин с реактивами Манделина, Марки и Фреде дает окрашенные продукты реакции, которые описаны выше (см. гл. V, § 7).
Реакция Пеллагри. При нагревании кодеина с концентрированной соляной кислотой, а затем с концентрированной серной кислотой происходит деметоксилирование этого алкалоида и образуется апоморфин, который дает реакцию со спиртовым раствором иода. Выполнение реакции Пеллагри описано выше (см. гл. V, § 34).
Обнаружение кодеина методом хроматографии. На линию старта на хроматографической пластинке наносят каплю хлороформного раствора исследуемого вещества. Правее на расстоянии 2 см на линию старта наносят каплю раствора «свидетеля» (0,01 %-й раствор кодеина). Пятна нанесенных растворов подсушивают на воздухе, а затем пластинку вносят в камеру для хроматографирования, насыщенную парами растворителей (хлороформ-ацетондиэтиламин в соотношении 50 : 30 : 2). После про¬движения системы растворителей на 10 см выше линии старта пластинку вынимают из камеры, подсушивают на воздухе и опрыскивают реактивом Драгендорфа, модифицированным по Мунье.
При наличии кодеина в исследуемом растворе пятна этого алкалоида приобретают буровато-розовую окраску (Rf = 0,40± ±0,02).
Приготовление хроматографических пластинок (см. Приложение 2, способ 1).
Обнаружение кодеина по УФ- и ИК-спектрам. Основание кодеина в растворе этилового спирта имеет максимум поглощения при 286 нм; в ИК-области спектра основание кодеина (диск с бромидом калия) имеет основные пики при 1052 1268 1500 см-1.
Способы идентификации, позволяющие отличить кодеин от морфина. Ввиду того что морфин и кодеин являются близкими по строению алкалоидами, они дают ряд реакций с одними и теми же реактивами. Однако кодеин не дает реакций с хлоридом железа (III), с НЮ3, с гексацианоферратом (III) калия и хлоридом железа (III), которые дает морфин. Кодеин можно отличить от морфина и по светопоглощению в ИК-области спектра.
Кодеин отличается от морфина и тем, что морфин не экстрагируется диэтиловым эфиром из щелочных растворов (образуется морфинат). Это свойство указанных алкалоидов используется для разделения их в ходе анализа.
Экстракционно-фотоколориметрический метод определения кодеина
Метод фотоколориметрического определения кодеина основан на реакции с тропеолином 00, при которой образуется ионный ассоциат, экстрагирующийся хлороформом:
Техника определения. 1 мл исследуемого раствора вносят в делительную воронку, прибавляют 9 мл ацетатной буферной смеси (рН = 4,6), 5 мл 0,1 %-го водного раствора тропеолина 00 и 5 мл хлороформа. Содержимое делительной воронки взбалтывают в течение 5 мин. Через 3 мин от водного слоя отделяют хлороформную вытяжку. Водный слой взбалтывают с новыми порциями хлороформа (по 5 мл) до тех пор, пока 3-4 капли последней хлороформной вытяжки не перестанут давать окраску с 1-2 каплями 1 %-го раствора концентрированной серной кислоты в метиловом спирте. Хлороформные вытяжки соединяют и доводят хлороформом до 50 мл. К 5 мл полученного хлороформного раствора прибавляют 20 мл хлороформа и 2,5 мл 1 %-го раствора концентрированной серной кислоты в метиловом спирте. Затем измеряют оптическую плотность полученного фиолетово-красного раствора с помощью фотоэлектроколориметра ФЭК-М (светофильтр зеленый, кювета 10 мм). В качестве раствора сравнения берут хлороформную вытяжку из смеси, совтоящей из 5 мл 0,1 %-го раствора тропеолина 00, 9 мл ацетатной буферной смеси (рН = 4,6) и 1 мл воды. К полученной хлороформной вытяжке прибавляют 2,5 мл 1 %-го раствора концентрированной серной кислоты в метиловом спирте.
Расчет содержания кодеина в пробе производят по калибровочному графику. Для построения калибровочного графика берут делительные воронки, в которые вносят по 0,1; 0,2; 0,4; 0,6; 0,8 и 1 мл стандартного раствора (в 1 мл содержится 2 мг фосфата кодеина). В первые 5 делительных воронок прибавляют воду до 1 мл. Затем во все делительные воронки вносят по 9 мл ацетатной буферной смеси (рН = 4,6), по 5 мл 0,1 %-го раствора тропеолина 00 и поступают, как указано выше.
С помощью этого метода можно определить от 0,2 до 2,0 мг кодеина в пробе,
29.06.2015