Ноксирон

 

Известные недостатки производных барбитуровой кислоты, их сравнительно невысокий терапевтический индекс, по­бочное действие, явления привыкания и др. привели за послед­ние 2-3 десятилетия к синтезу ряда снотворных препаратов не­барбитурового характера. Среди этих соединений определенное токсикологическое значение приобрел ноксирон или глутетимид.

 

2,6-диоксо-3-этил-3-фенил-пиперидин. Бесцветный кристаллический порошок горьковатого вкуса, без запаха: Температура плавления 85-87°. Практически нерастворим в холодной воде. В горячей воде растворяется в соотношении 1 : 1000. Хорошо растворим (1:5) в этиловом алкоголе, эфире (1 : 12), очень хорошо растворяется в ме­тиловом спирте, хлороформе, дихлорэтане, бензоле, едких щелочах. В зави­симости от рН среды в растворах существует в двух формах:

 

 

При рН>10 происходит размыкание пиперидинового цикла:

 

Изолирование ноксирона из внутренних органов трупа воз­можно подкисленным этиловым алкоголем при условии обработ­ки исследуемого остатка горячей водой (изолируется 25,6% введенного в объект вещества), водой, подкисленной щавелевой кислотой (29,5%), спиртово-хлороформной смесью (по методу Грусц-Харди -27,1%).

Изолирование подщелоченной водой (метод Валова) недопу­стимо.

Из крови, мочи, рвотных масс производят непосредственную экстракцию органическими растворителями (хлороформ, эфир, бензол). При однократной экстракции (как показало изучение условий экстракции из водных растворов) указанными раство­рителями (равный объем, время экстрагирования 15 минут) из­влекается 94-97% вещества. Значение рН в интервале рН 1 до рН-10 влияния не оказывает, в резкощелочной среде (рН>12,0) процент экстрагируемого вещества резко снижается.

Для очистки хлороформную вытяжку подвергают промыванию 0,45 н. NaOH и 0,5 н. HCI. Ноксирон как вещество нейтрального характера при этом (в отличие от барбитуратов) полностью остается в органической фазе.

Для очистки и предварительной идентификации возможно применение хроматографии в тонком закрепленном слое силика­геля КСК. Система растворителей хлороформ - ацетон (9:1). Пробег фронта 10 см. Время хроматографирования 50 минут, Rf - 0,6-0,65. Проявление хроматограммы возможно дифенил­карбазоном и раствором HgSО₄ или раствором HgNO₃, модифи­цированным реактивом Драгеыдорфа.

Качественное обнаружение. 1. Интенсивная абсорбция в спир­товом щелочном растворе с максимумом при длине волны 235 им.

• 2. Микрокристаллические реакции: а) с раствором хлорцинк­йода¹; б) с железойодидным реактивом; в) с раствором I₂ в КУ (рис. 9) Чувствительность всех реакций 1 мкг в пробе.
• 3. Перекристаллизация: а) из концентрированной серной кис­лоты (рис. 10). Чувствительность 0,11 мг вещества в пробе;

 

 

 

б) из 25% раствора аммиака. Чувствительность 4 мкг, но реак­ция трудновоспроизводима.

Сходство структуры барбитуратов и ноксирона обусловливает некоторые общие для них свойства: нестойкое фиолетовое окра­шивание с солями кобальта в присутствии изопропиламина, ре­акция с йодидными реактивами (см. выше), перекристаллизация из серной кислоты.

Количественное определение ноксирона в фармацевтических препаратах возможно ацидиметрическим способом (Гф. X), ос­нованном на разложении препарата в присутствии щелочи и оттитровывании избытка щелочи.

Кроме того, для анализа таблеток ноксирона может быть при­менен фотоэле к тро колориметрический метод, ос-нованный на образовании окрашенного комплекса гидроксамо-вой кислоты с хлоридом окисного железа и экстракцией этого комплекса в слой н-бутанола.

Реакция идет по схеме:

 

Для химико-токсикологического исследования лучшим мето­дом является УФ-спектрофотометрия, позволяющая определять низкие уровни вещества. Метод основан на измерении разницы абсорбции ноксирона в нейтральной и щелочной среде при дли­не волны 235 им.

Концентрация вещества пропорциональна разности абсорбции, подчинение закону Ламберта - Бера наблюдается в интервале концентраций 1 -12 мкг/мл.

Токсикологическое значение. Метаболизм. Ноксирон обладает хорошо выраженными седативпыми, наркотическими и противо­судорожными свойствами. Широко используется за рубежом и в нашей стране как «мягкое» снотворное. При передозировках вы­зывает тяжелые отравления, дающие более высокий показатель смертности, чем барбитураты; отравления ноксироном труднее поддаются лечению. Смертельная доза 10-20 г.

В случаях смертельных отравлений патологоанатомическая картина нехарактерна. Решающее значение для диагностики приобретают результаты химико-токсикологического анализа. Наибольшую ценность в качестве объектов исследования имеют желудок и кишечник с содержимым, а также печень, мозг, поч­ки, кровь и моча.

В организме ноксирон подвергается биотрансформации. До 90% введенной дозы выделяется почками в виде водораство­римых нетоксичных глюкуроиидов. Частично ноксирон дезэтили-руется с образованием сс-фенилглутаримида, не обладающего фармакологическим эффектом (4% от введенной дозы), и толь­ко один неконьюгированный метаболит - α-фенил-α-этилглута­конимид (2%) обладает незначительным седативным эффектом. Период полураспада ноксирона в организме человека составляет 7-10 часов.

 

29.06.2015