Ноксирон
Известные недостатки производных барбитуровой кислоты, их сравнительно невысокий терапевтический индекс, побочное действие, явления привыкания и др. привели за последние 2-3 десятилетия к синтезу ряда снотворных препаратов небарбитурового характера. Среди этих соединений определенное токсикологическое значение приобрел ноксирон или глутетимид.
2,6-диоксо-3-этил-3-фенил-пиперидин. Бесцветный кристаллический порошок горьковатого вкуса, без запаха: Температура плавления 85-87°. Практически нерастворим в холодной воде. В горячей воде растворяется в соотношении 1 : 1000. Хорошо растворим (1:5) в этиловом алкоголе, эфире (1 : 12), очень хорошо растворяется в метиловом спирте, хлороформе, дихлорэтане, бензоле, едких щелочах. В зависимости от рН среды в растворах существует в двух формах:
При рН>10 происходит размыкание пиперидинового цикла: |
Изолирование ноксирона из внутренних органов трупа возможно подкисленным этиловым алкоголем при условии обработки исследуемого остатка горячей водой (изолируется 25,6% введенного в объект вещества), водой, подкисленной щавелевой кислотой (29,5%), спиртово-хлороформной смесью (по методу Грусц-Харди -27,1%).
Изолирование подщелоченной водой (метод Валова) недопустимо.
Из крови, мочи, рвотных масс производят непосредственную экстракцию органическими растворителями (хлороформ, эфир, бензол). При однократной экстракции (как показало изучение условий экстракции из водных растворов) указанными растворителями (равный объем, время экстрагирования 15 минут) извлекается 94-97% вещества. Значение рН в интервале рН 1 до рН-10 влияния не оказывает, в резкощелочной среде (рН>12,0) процент экстрагируемого вещества резко снижается.
Для очистки хлороформную вытяжку подвергают промыванию 0,45 н. NaOH и 0,5 н. HCI. Ноксирон как вещество нейтрального характера при этом (в отличие от барбитуратов) полностью остается в органической фазе.
Для очистки и предварительной идентификации возможно применение хроматографии в тонком закрепленном слое силикагеля КСК. Система растворителей хлороформ - ацетон (9:1). Пробег фронта 10 см. Время хроматографирования 50 минут, Rf - 0,6-0,65. Проявление хроматограммы возможно дифенилкарбазоном и раствором HgSО4 или раствором HgNO3, модифицированным реактивом Драгеыдорфа.
Качественное обнаружение. 1. Интенсивная абсорбция в спиртовом щелочном растворе с максимумом при длине волны 235 им.
- 2. Микрокристаллические реакции: а) с раствором хлорцинкйода1; б) с железойодидным реактивом; в) с раствором I2 в КУ (рис. 9) Чувствительность всех реакций 1 мкг в пробе.
- 3. Перекристаллизация: а) из концентрированной серной кислоты (рис. 10). Чувствительность 0,11 мг вещества в пробе;
б) из 25% раствора аммиака. Чувствительность 4 мкг, но реакция трудновоспроизводима.
Сходство структуры барбитуратов и ноксирона обусловливает некоторые общие для них свойства: нестойкое фиолетовое окрашивание с солями кобальта в присутствии изопропиламина, реакция с йодидными реактивами (см. выше), перекристаллизация из серной кислоты.
Количественное определение ноксирона в фармацевтических препаратах возможно ацидиметрическим способом (Гф. X), основанном на разложении препарата в присутствии щелочи и оттитровывании избытка щелочи.
Кроме того, для анализа таблеток ноксирона может быть применен фотоэле к тро колориметрический метод, ос-нованный на образовании окрашенного комплекса гидроксамо-вой кислоты с хлоридом окисного железа и экстракцией этого комплекса в слой н-бутанола.
Реакция идет по схеме:
Для химико-токсикологического исследования лучшим методом является УФ-спектрофотометрия, позволяющая определять низкие уровни вещества. Метод основан на измерении разницы абсорбции ноксирона в нейтральной и щелочной среде при длине волны 235 им.
Концентрация вещества пропорциональна разности абсорбции, подчинение закону Ламберта - Бера наблюдается в интервале концентраций 1 -12 мкг/мл.
Токсикологическое значение. Метаболизм. Ноксирон обладает хорошо выраженными седативпыми, наркотическими и противосудорожными свойствами. Широко используется за рубежом и в нашей стране как «мягкое» снотворное. При передозировках вызывает тяжелые отравления, дающие более высокий показатель смертности, чем барбитураты; отравления ноксироном труднее поддаются лечению. Смертельная доза 10-20 г.
В случаях смертельных отравлений патологоанатомическая картина нехарактерна. Решающее значение для диагностики приобретают результаты химико-токсикологического анализа. Наибольшую ценность в качестве объектов исследования имеют желудок и кишечник с содержимым, а также печень, мозг, почки, кровь и моча.
В организме ноксирон подвергается биотрансформации. До 90% введенной дозы выделяется почками в виде водорастворимых нетоксичных глюкуроиидов. Частично ноксирон дезэтили-руется с образованием сс-фенилглутаримида, не обладающего фармакологическим эффектом (4% от введенной дозы), и только один неконьюгированный метаболит - α-фенил-α-этилглутаконимид (2%) обладает незначительным седативным эффектом. Период полураспада ноксирона в организме человека составляет 7-10 часов.
29.06.2015