Алкалоиды, производные тропана

 

 

 

Атропин является сложным эфиром спирта тропина и тропо-вой (α-фенил-β-оксипропионовой) кислоты. Атропин выделен почти одновременно Мейном, а также Гейгером и Гессе в 1833 г. из корня красавки - Atropa belladonna L. сем. Solanaceae, со­держащего от 0,5 до 1,32% алкалоидов.

Гиосциамин является стереоизомером атропина. Выделен Гейгером и Гессе в 1833 г. из белены - Hyoscyamus niger L. Затем был найден в разных видах Hyoscyamus, Datura (D. ab­rorea L., D. stramonium L. и др.), Scopolia, Mandragora и Duboisia. Гиосциамин является главным алкалоидом сем. Sola­naceae. Под влиянием щелочей на спиртовой раствор или при нагревании до температуры 110° гиосциамин легко переходит в

атропин.

Главным источником получения гиосциамина и атропина в СССР является корень скополии кавказской - Scopolia carnio­liса, содержащей 0,5-0,6% алкалоидов (гиосциамина до 0,4- 0,5%, скополамина 0,08%).

Атропин-основание, полученный при кристаллизации из спирта или хлоро­форма, представляет собой бесцветные призматические кристаллы. Темпера­тура плавления 115-117°. Оптически не активен, в воде растворяется с тру­дом (в 600 частях холодной и 60 частях кипящей воды), растворим в 60 ча­стях эфира, легко - в этиловом спирте, бензине, амиловом спирте и хлоро­форме. Хорошо растворяется в подкисленной воде. Водные растворы атропина-основания обладают щелочной реакцией на лакмус. Большинство солей атро­пина   не   кристаллизуется.   Кристаллической   солью   атропина   является   его

сульфат.

Гиосциамин из спирта кристаллизуется в виде игл. В воде растворяется несколько лучше, чем атропин, в бензине и эфире -труднее. Водные рас­творы гиосциамина обладают щелочной реакцией на лакмус. Температура плавления 109,5°, [α]_D=-22° в 50% спирте. Вращает плоскость поляриза­ции влево. Гиосциамин легко растворяется в кислотах, давая соли, которые большей частью не кристаллизуются. Соли алкалоида растворяются в воде и спирте, но не растворяются в органических растворителях.

По химическим свойствам атропин и гиосциамин не отличают­ся друг от друга.

Качественное обнаружение. 1. С общеалкалоидными реактива­ми атропин в присутствии 1 % соляной кислоты дает аморфные осадки. Наиболее чувствителен к атропину раствор йода в йоди-де калия.

2. В качестве частной реакции обнаружения атропина приме­няется реакция Витали - Морена, основанная на нитровании троповой кислоты - одного из продуктов омыления атропина - и обнаружении полученных при этом полинитропроизводных. Остаток по удалении хлороформа после извлечения из щелочно­го раствора обрабатывают в фарфоровой чашке несколькими каплями концентрированной азотной кислоты и осторожно вы­паривают на водяной бане досуха. Такую обработку повторяют не менее 3 раз. Сухой остаток растворяют в нескольких каплях ацетона и вносят в пего 1-2 капли свежеприготовленного спир­тового раствора едкого кали (или натра) -при наличии атропи­на появляется фиолетовое окрашивание.

Чувствительность реакции 1 мкг (Гадамер) 0,025 мкг (Кларк). Реакция не является специфичной для атропина. Такое же ок­рашивание получается с гиосциамином, скополамнном, а также с вератрином, стрихнином, апоморфином и рядом других азот­содержащих соединений, имеющих в своей структуре бензольное кольцо. При исследовании стрихнина, амопорфина и вератрина фиолетовая окраска исчезает быстрее и имеет несколько иной оттенок. Поэтому при отрицательном результате реакции можно говорить о ненахождении атропина, при положительном же ре-

зультате необходимо подтвердить обнаружение атропина други­ми реакциями.

3. Остаток растворяют в 1 капле 0,1 н. HCI на предметном стекле и соединяют с каплей свежеприготовленного 1 % раство­ра соли Рейнеке [(NH₄)Cr(SCN)₄(NH₃)₂]-выделяется аморф­ный осадок, быстро кристаллизующийся при стоянии в срост­ки кристаллов сиреневого цвета. Концы кристаллов ромбовид­ные. Чувствительность реакции 0,1 мкг при предельном разведе­нии 1 :200 000.

 

Фармакологическое испытание. Остаток после из­влечения из щелочного раствора наносят на конъюнктиву глаза кошки или белой мыши. Для этого часть остатка растворяют в 1-3 каплях 1 % раствора соляной кислоты и полученный рас­твор выпаривают без нагревания на часовом стекле. Затем оста­ток растворяют в 1-2 каплях воды и при помощи пипетки рас­твор наносят на слизистую оболочку (конъюнктиву) одного гла­за кошки и наблюдают расширение зрачка. Другой глаз живот­ного является контролем (рис. 12). Разница в величине зрачков особенно наглядна при поднесении к глазам яркого источника света. Расширение зрачка наступает обычно через 20-60 мин. Чувствительность реакции 0,02 мг. При очень малых количествах остатка реакцию удобнее производить на глазе белой мыши, но такое испытание требует большей подготовки и должно произ­водиться фармакологом.

Токсикологическое значение и метаболизм. Токсикологическое значение атропина определяется как широким применением его в медицинской практике (возможность передозировки), так и широким распространением растений, содержащих производные тропана (отравление частями растений).

В медицине атропин применяется в глазной практике как средство, расширяющее зрачок (медриатическое), а также как спазмолитическое при бронхиальной астме, спастических коли­ках и т. п.

Токсическое действие атропина и других алкалоидов этой группы характеризуется возбуждением, выражающимся в гал­люцинациях, повышенной подвижности, громком бессознатель­ном разговоре, смехе и т. п.; после такого возбуждения насту­пает угнетение. Атропин парализует также окончания парасим­патических нервов, иннервирующих мускулатуру (глаз, сердца, легких, желудка, кишечника), и железы (слюнные, потовые и др.). Впоследствии наступает расширение зрачков, сохраняющее­ся часто даже после смерти, нарушение зрения, сухость в носу, хрипота, кожа становится сухой и горячей; обнаруживаются и другие признаки отравления.

Смертельная доза для человека 0,1 г. Из организма атропин выводится с мочой.

Картина вскрытия трупа обычно малохарактерна. В доказа­тельстве отравлений важную роль может сыграть судебно-фар-макогностическое исследование остатков частей растений, если они найдены в желудке. Особенно характерны семена растений.

В отношении сохраняемости атропина в организме данные противоречивы. Одни исследователи считают, что атропин раз­рушается быстро, другие указывают, что он способен сохранять­ся в трупе после смерти до 3 недель и более. Л. И. Гельгесен и А. Ф. Рубцов показали, что атропин может сохраняться в био­логическом материале животного происхождения до 2 лет. Изо­лирование производилось методом Крамаренко, качественное обнаружение-реакцией Витали - Морена и фармакологиче­ской пробой.

Биотрансформация атропина варьирует от одного вида живот­ного организма к другому. Поскольку атропин является слож­ным эфиром, он прежде всего в организме подвергается гидро­лизу с образованием тропика и троповой кислоты (у кроликов, крыс и кошек этот процесс происходит под влиянием энзимы ат-ропинэстеразы). Меченный С¹⁴ в троповой кислоте атропин у крыс и мышей на 80-90% и 50-60% (соответственно) выде­ляется через 48 часов. Около 50% дозы представляет собой не­измененный атропин, -1-2% троповую кислоту и более 30%-неизвестные метаболиты. Троповая кислота, введенная мышам и крысам, выделяется с мочой в неизмененном виде.

 

По химической структуре скополамин является сложным эфи­ром спирта - скопина и троповой кислоты. В растении сопутст­вует гиосциамину и другим химически близким ему алкалоидам, являясь одним из главных алкалоидов.

Скополамин - твердое кристаллическое вещество, кристаллизуется с одной молекулой воды. Температура плавления 59°; [α]_d=-28°; легко подвер­гается рацемизации, особенно в присутствии щелочей, и дает рацемический скополамин. Температура плавления моногидрата 56°, безводного скополами-на 82-83°. Трудно растворяется в воде и легко в органических растворите­лях. Образует хорошо кристаллизующиеся соли. В медицине применяется в виде бромгидрата, представляющего собой бесцветные прозрачные кристал­лы, температура плавления 192-196°, легко выветривающиеся на воздухе. Растворяется в воде (1:5), спирте, хлороформе, не растворяется в эфире. Водные растворы скополамина при стоянии частично омыляются.

Под влиянием кислот и щелочей скополамин подвергается гид­ролизу, образуя скополин (температура плавл. 110°) и троповую кислоту.

 

Качественное обнаружение. 1. Из частных реакций обнаруже­ния скополамина заслуживает внимания лишь реакция Вита­ли- Морена, но она неспецифична.

В. Т. Позднякова рекомендует микрокристаллические реакции получения рейнската, бромо- и хлороаурата скополамина.

Токсикологическое значение. Скополамин применяется в каче­стве успокаивающего и снотворного средства при состояниях моторного возбуждения, маниакальных состояниях, бессоннице.

По физиологическому действию скополамин напоминает атро­пин. Однако у скополамина более выражено действие на цент­ральную нервную систему, а парасимпатический эффект менее стоек и проявляется лишь при больших дозах препарата. Физио­логический эффект левого изомера скополамина и 2 раза боль­ше, чем рацемата.

Смертельной дозой считают 0,1 г скополамина, но отмечается и повышенная чувствительность к нему (Э. Штаркснштейн, Э. Рост и И. Поль).

 

Кокаин -дважды сложный эфир спиртокислоты экгонина, ме­тилового спирта и бензойной кислоты.

Кокаин является главным алкалоидом листьев Erythroxylon coca Lam. сем. Erythroxylaceae, произрастающего в Южной Аме­рике и культивируемого на Яве, Цейлоне и в Индии. Содержа­ние кокаина в листьях до 1%. Молодые листья содержат кокаи­на больше, чем старые (до 2%).

Кокаин открыт Ниманом в 1860 г., а в 80-х годах введен во врачебную практику.   Строение  выяснено   в   1898  г.,   подтверждено   синтезом   в   1902   г.

Кокаин-основание при кристаллизации из спирта представляет собой при­зматические кристаллы. Температура плавления 98°; [α]_d =-71,95° (в водном растворе). Растворимость кокаина по Мюллеру в воде 1:563, этиловом спирте 1 : 8,6, эфире, насыщенном водой, 1 : 2,9, в воде, насыщенной эфиром, 1 : 394, бензоле 1 : 1, в хлороформе 1 : 1, в уксусноэтиловом эфире 1:1.

Водные растворы кокаина обладают слабощелочной реакцией по лакму­су. Основание кокаина легко растворяется в разбавленных кислотах. Соли кокаина являются аморфными или кристаллическими веществами. Медицин­ское применение имеет хлористоводородная соль кокаина - бесцветные иголь­чатые кристаллы. Температура плавления 195°. При кристаллизации из воды получается соль, содержащая две молекулы воды. Кокаина хлоргидрат очень легко растворяется в воде (1 : 0,5), спирте (1 : 10), эфире (1 :4), хлороформе (1:0,5).

Качественное обнаружение. 1. С общеалкалоидными реактива­ми кокаин в присутствии 1% соляной кислоты образует аморф­ные осадки. Наиболее чувствительными реактивами являются фосфорно-вольфрамовая кислота (1:1000000), раствор BiI₃ в KI (1 : 160 000), раствор I₂ в KI (1 : 100 000) и фосфорно-молиб-деновая кислота (1 : 50 000).

Пикриновая кислота образует с кокаином кристаллический осадок при разведении 1 : 1400-1 : 1500.

2. При достаточных количествах кокаина, что может иметь место, например при исследовании порошков, можно сделать попытку определить кокаин по продукту его гидролиза - бензой­ной кислоте. Для этого проводят следующие реакции:

а) около 0,2 г вещества смешивают с 2-3 мл концентрирован­ной серной кислоты, 2-3 мл этилового спирта и в течение 5 ми­нут нагревают на водяной бане -ощущается характерный запах бензойно-этилового эфира. Запах особенно хорошо ощутим, если реакционную   смесь   вылить в 5-10-кратный    объем холодной воды;

б) при еще больших количествах алкалоида его осторожно, не допуская обугливания, нагревают с концентрированной сер­ной кислотой и раствор выливают в воду - выделяется бензой­ная кислота. Осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством ледяной воды, высушивают между листами фильт­ровальной бумаги, а затем определяют по способности давать возгоны кристаллов с температурой плавления 122-124,5° и образованию бензойно-этилового эфира при нагревании с 1 мл абсолютного спирта и 1 мл концентрированной серной кислоты.

Такими количествами алкалоида, которые необходимы для этих реакций, эксперт-химик почти никогда не располагает, а потому для целей химико-токсикологического анализа применя­ют микрокристаллические реакции.

3. Часть остатка, полученного по испарении щелочной хлоро­формной вытяжки, растворяют в 1-2 каплях 1% соляной кис­лоты, переносят на предметное стекло, выпаривают и высуши­вают при комнатной температуре. (Нагревание даже на водяной бане ведет к разложению кокаина.) Обработку соляной кислотой производят 4-5 раз. К сухому остатку прибавляют каплю 1% раствора перманганата калия. Через 15-20 мин образуется кри­сталлический осадок, состоящий при наблюдении под микроско­пом из красно-фиолетовых прямоугольных и квадратных пласти­нок, а также различной степени сложности сростков из пласти­нок. Открываемый минимум 4 мкг при предельном разведении 1 : 10 000 (М. Д. Швайкова).

Кристаллические осадки другого вида с перманганатом калия дают аконитин, берберин, гидрастинин, котарннн, скополамин и тропакокаин.

Фармакологическое испытание. Для большей до­казательности заключения о нахождении кокаина в объектах ис­следования производят опыт на животном. Остаток по испаре­нии хлороформа из щелочной хлороформной вытяжки растворя­ют в 1-2 каплях 1% раствора соляной кислоты и выпаривают при комнатной температуре. Сухой остаток растворяют в не­скольких каплях воды и вводят (как при исследовании на нали­чие атропина) в глаз кошки, лягушки или белой мыши. В при­сутствии кокаина наблюдается расширение зрачка. При иссле­довании таких объектов, как остатки порошка, пилюли (по не внутренние органы трупа и не рвотные массы), киплю раствора наносят на язык - появляется характерное онемение, потеря чувствительности.

Токсикологическое значение и метаболизм. Кокаин является ценным местноанестезирующнм средством и применяется в глаз­ной практике и для смазывания слизистой оболочки носоглотки. При приеме кокаина может возникнуть тяжелейшая наркома­ния-кокаинизм. Кокаин очень токсичен. Смертельная доза его по Кункелю и Коберту, составляет 1,2 г, хотя смерть может на­ступить и от приема 0,1-0,3 г. Симптомы отравления кокаином разнообразны и характеризуются действием как на центральную, так и на периферическую нервную систему. Действие кокаина проявляется в виде опьяняющего веселья, галлюцинаций, позд­нее появляются бред, страх, притупление или потеря ощущения вкуса, слуха, зрения, расширение зрачков и понижение акко­модационной способности, конвульсии, паралич.

Кокаин вызывал многочисленные отравления. В настоящее время вследствие все большей замены его синтетическими ане­стетиками он сравнительно редко встречается как яд при хими­ко-токсикологических исследованиях.

Патологоанатомическая картина малохарактерна. Судьба его в организме достаточно не изучена, хотя известно, что в печени животных под влиянием ферментов он прежде всего омыляется сначала с образованием бензоилэкгонина, а затем экгонина и бензойной кислоты, которые обладают меньшей, чем кокаин, фармакологической активностью. Обнаружение кокаина в орга­нах трупа возможно только через непродолжительное время после наступления смерти. Максимальные сроки, указанные в литературе, не превышают 3 недель.

В щелочном  растворе образуется  соль  карбоновой  кислоты:

Экгонин - продукт гидролиза кокаина в трупе - образует в кислом растворе «внутреннюю» соль:

 

 

 

B силу этого экгонин не извлекается ни из кислого  ни из ще­лочного   раствора.    Для   доказательства в трупном материале

экгонин необходимо перевести в метиловый эфир, который извле­кается хлороформом:

 

Для обнаружения метилового эфира экгонина разработана микрокристаллическая реакция, основанная на взаимодействии его с фосфорно-молибдеиовой кислотой, - образуются сфериче­ские сростки из желто-зеленых призматических кристаллов. Чувствительность реакции 0,05 мг (М. Д. Швайкова).

Синтетические заменители кокаина

Из синтетических заменителей кокаина наибольшее токсиколо­гическое значение приобрели новокаин и дикаин.

 

Гидрохлорид β-диэтиламиноэтилового эфира пара-аминобен­зойной кислоты.

Бесцветные кристаллы без запаха, горько-вяжущего вкуса. При нанесении чистого препарата на кончик языка возникает чувство онемения.

При химико-токсикологическом анализе новокаин изолируется из биологического материала подкисленным спиртом или под­кисленной водой с последующей экстракцией органическим рас­творителем из щелочного раствора.

Качественное обнаружение. 1. К исследуемому раствору при­бавляют соляную кислоту и 1% раствор нитрита натрия (до тех пор, пока не начнет окрашиваться бумажка, смоченная раство­ром йодида калия и крахмальным клейстером). Спустя 5- 10 минут жидкость подщелачивают раствором едкого натра и прибавляют свежеприготовленный щелочной раствор β-нафто­ла - наблюдается красное или красно-оранжевое окрашивание (азокраситель).

• 2. При добавлении к раствору новокаина насыщенного раство­ра нитрита натрия осадок не выделяется.
• 3. Перманганат калия при взаимодействии о новокаином мо­ментально обесцвечивается.
• 4. К исследуемому раствору прибавляют раствор йодида свин­ца в йодиде калия (КРbI₃). Полученный осадок, состоящий из рыхлых скоплений кристаллов, сравнивают под микроскопом с кристаллами, полученными из чистого новокаина.
• 5. С раствором йодида висмута в йодиде калия новокаин об­разует характерный кристаллический осадок, состоящий из пря­моугольных пластинок красно-бурого цвета.

Токсикологическое значение и метаболизм. Новокаин является местноанестезирующим средством. Отравления им связаны лишь с его медицинским применением (передозировка, идиосинкразия к препарату и т. п.). Будучи введен в организм человека, он быстро поступает в кровь и в течение 24 часов выделяется мо­чой. При этом только ~2% его выводится в неизмененном со­стоянии. Около 90% вещества выделяется в виде метаболитов - продукта его гидролиза п-аминобензойной кислоты, частично аце­тилированной, и диэтиламиноэтанола.

 

Гидрохлорид β-диметиламиноэтилового эфира пара-бутилами­нобензойной кислоты.

Дикаин - желтоватый кристаллический порошок без запаха, горьковатого вкуса, хорошо растворим в воде и спирте, нерастворим в эфире.

Изолируется из биологического материала подкисленным спиртом или под­кисленной водой, а затем органическим растворителем из щелочных рас­творов.

Качественное обнаружение. 1. При взаимодействии растворов дикаина с 30% раствором нитрита натрия образуется кристал­лический осадок нитрозосоединения:

 

Под микроскопом нитрозосоединение имеет характерное кри­сталлическое строение -тонкие, раздвоенные на концах призмы. Чувствительность реакции 0,01 мг в пробе. Реакция применима к исследованию трупного материала и позволяет отличать дика­ин от новокаина. Сравнивают под микроскопом с формой кри­сталлов, полученных из чистого дикаина с нитритом натрия. Характерные кристаллические осадки образуются также с раство­ром бромида калия   (1:1), чувствительность 0,007 мг в пробе.

2. Если остаток нагреть с концентрированной азотной кисло­той, а затем ввести несколько капель спиртового раствора едко­го кали, возникает кроваво-красное окрашивание (реакция Ви­тали - Морена).

Токсикологическое значение. Дикаин широко применяется в медицинской практике как сильное местноанестезирующее сред­ство. Он токсичнее новокаина в несколько раз. Имели место от­равления, связанные с ошибочным введением дикаина вместо новокаина.

29.06.2015