Алкалоиды, содержащие фенантренизохинолиновый цикл

 

 

Морфин

 

 

Морфии является главным действующим соединением опия. Указания иа наличие в опии вещества, кристаллизующегося после извлечения водой встре­чаются еще в работах 1803 г. В 1806 г. Сертюрнер выделил алкалоид в чи­стом виде. Строение выяснено в 1925 г. и тольков 1952 г. подтверждено синтезом.

Морфин - кристаллическое вещество. При нагревании до температуры 100° теряет молекулу кристаллизационной воды и плавится с разложением при 254°. Плохо растворим в воде (в холодной 1 : 5000, в кипящей 1 :500) и эфире (1:7630). Эфир, насыщенный водой, растворяет морфин еще хуже (1:10 600). Растворимость морфина в спирте 1:30 (в холодном) и 1 : 13 (в кипящем). Бензол и хлороформ также плохо растворяют морфин (1 : 1600 и 1 : 1525). Несколько лучше морфин растворяется в амиловом спир­те (1:113) и уксусноамнловом эфире (1:537). Как фенол морфин хорошо растворяется в едких щелочах. Оптически активен- [a]_D = -134,0° (из ме­тилового спирта). Обладает сильно основными свойствами, что объясняется наличием группы > N-СНз. Водные растворы морфина окрашивают лакмус в синий цвет. С кислотами образует хорошо кристаллизующиеся солн. Вод­ные растворы солей имеют нейтральную по лакмусу реакцию. Фармакопей­ным препаратом является главным образом хлоргндрат морфина,

Изолирование морфина из биологического материала при хи­мико-токсикологическом анализе производится подкисленным спиртом или подкисленной водой, при этом оба метода приводят к потерям морфина, достигающим 97-98,5% при извлечении хлороформом. Из водных растворов морфин лучше всего экстра­гируется изоамиловым спиртом, примерно 73-76% при рН 8,5- 9,5; хлороформом при рН 8,6-10,2 экстрагируется ~28-30% морфина.

Исследование биологического материала, содержащего мор­фин, с учетом рН среды в процессе изолирования и экстрагиро­вания алкалоидов (метод Крамаренко) позволяет обнаружить в 2 раза больше морфина, чем при исследовании без учета рН среды. Л. М. Власенко для улучшения результатов исследования биологического материала на наличие морфина применила хро-матографический метод выделения его на колонке катионита СДВ-3 и КУ-2 в Н-форме; последний катионит дает худшие результаты. Через колонку пропускают водное извлечение из биологического материала, подкисленное щавелевой кислотой до рН 5,0-6,0. Десорбция производится 5% водным раствором аммиака. Чувствительность обнаружения морфина увеличивает­ся в 7¹/₂-12¹/₂ раз при использовании смолы СДВ-3 и в 3- 5 раз--смолы КУ-2.

Качественное обнаружение. 1. С общеалкалоидными реактива­ми морфин дает осадки, чаще всего аморфные, редко кристал­лические. Чувствительность морфина к общеалкалоидным реак­тивам показана в табл. 9.

2. Характерным реактивом для опийных алкалоидов является раствор формальдегида в концентрированной серной кислоте (реактив Марки). Морфин с раствором формальдегида в концентрированной серной кислоте дает крас­но-фиолетовое окрашивание.  Такое же окрашивание образуют

кодеин и некоторые другие алкалоиды и производные морфина (табл. 10). Этой реакцией удается обнаружить до 0,05 мкг веще­ства в пробе (Кларк).

• 3. С крупинкой молибдата натрия или аммония в концентри­рованной серной кислоте (реактив Фреде) тотчас получается фиолетовое окрашивание, переходящее в бледно-розовое. Чувст­вительность реакции 0,05 мкг в пробе.
• 4. Фиолетовое окрашивание, переходящее в бледно-розовое, образуется при взаимодействии с раствором ванадата натрия в концентрированной серной кислоте (реактив Манделина).
• 5. При добавлении к нейтральному раствору исследуемого ве­щества свежеприготовленного раствора хлорида окисного желе­за¹ появляется синее окрашивание.

Кодеин и другие производные морфина, у которых атом водо­рода фенольного гидроксила замещен, не дают реакции с хло­ридом окисного железа, поэтому реакция с раствором FeCl₃ мо­жет служить для отличия морфина от кодеина и других алка­лоидов (кроме героина).

• 6. Раствор йода в йодиде калия дает при наличии в остатке морфина характерный кристаллический осадок-сростки из пря­моугольных пластинок красно-оранжевого цвета. Реакция протекает лучше в присутствии НС1. Чувствительность реакции 0,03 мг. Осадки другой структуры дают атропин, бру-цин, гидрастинин, кофеин, пилокарпин, скополамин, стрих­нин, тропакокаин, физостигмин, хинин и некоторые другие вещества.
• 7. Фармакологическое испытание на морфин должно произ­водиться фармакологом.
• 8. Вследствие наличия спиртового гидроксила морфин обладает восстанавливающей способностью, что иногда исполь­зуется в аналитической, но не в химико-токсикологической практике.

Некоторые   заменители   морфина

                                                         П р о м е д о л

На протяжении ряда лет химики упорно искали такие вещест­ва, которые, обладая анальгезирующими свойствами морфина, были бы свободны от побочных эффектов, вызываемых этим ал­калоидом.

За последние десятилетия таких веществ синтезировано свыше 100, но не все они имеют практическое применение.

Из  веществ,  вошедших в медицинскую практику, токсиколо­гическое значение приобрел промедол.

 

                                                      

Белый кристаллический порошок горького вкуса, растворимый в воде, спир­те и хлороформе, нерастворим в эфире и бензоле. Температура плавления 107-108°.

Применяется как болеутоляющее средство при болях различного происхож­дения. Оказывает специфическое действие на кору больших полушарий голов­ного мозга, понижая ее возбудимость. По характеру болеутоляющего действия промедол близок к морфину, но переносится лучше. Обладает спазмолити­ческим действием. Токсичнее морфина, но значительно активнее его.

Для изолирования промедола применяют экстрагирование подкисленным спиртом или подкисленной водой. Из водных рас­творов после обычно применяемой обработки основные количе­ства промедола извлекаются хлороформом из щелочных и ча­стично из кислых растворов. Границей обнаружения промедола при извлечении спиртом является 0,15 мг в 100 г биологического материала, а подкисленной водой - 0,5 мг при использовании как реакций окрашивания, так и микрокристаллической.

Качественное обнаружение. 1. Промедол образует аморфные осадки с общеалкалоидными реактивами: танином и раствором йода в йодиде калия - при разведении 1 : 1000, фосфорно-воль­фрамовой и кремнефосфорновольфрамовой кислотами - при раз­ведении 1 : 3000, растворами пикриновой кислоты, йодида кадмия в йодиде калия и йодида ртути в йодиде калия - при разведе­ниях 1 : 10 000, с фосфорно-молибденовой кислотой - при разве­дении 1:30 000, а с раствором йодида висмута в йодиде ка­лия- при разведении 1 : 60 000.

2. С раствором формальдегида в концентрированной серной кислоте дает пурпурно-красное окрашивание (А. П. Ходасевич, Р. М. Териикова). Чувствительность реакции 10 мкг при разве­дении  1 : 3000.

Обнаружение промедола этой реакцией в загнившем биологи­ческом материале затруднено вследствие обугливания экстрак­тивных веществ. Ю. А. Хомовым и Н. В. Кокшаровой для очист­ки и предварительной идентификации выделенного при химико-

 

токсикологическом анализе промедола рекомендована хромато­графия в топком нейтральном слое силикагеля КСК. Система растворителей хлороформ - ацетон - 25% раствор аммиака 16:8: 1. Пробег фронта растворителя 10 см. Время хроматогра-фирования 40-50 минут. Проявление раствором BiI₃ в KL Чув­ствительность обнаружения: 3 мкг вещества в пятне; Rf = 0,65- 0,67. Элюент метанол - 25% раствор аммиака 10:1. Для каче­ственного обнаружения промедола в биологическом материале Ю. А. Хомов и Н. В. Кокшарова предложили ис­пользовать микрокристаллическую реакцию получения ализари-ната промедола¹, для чего остаток после удаления органическо­го растворителя обрабатывают 1-2 каплями 0,1 н. раствора НС1 и смешивают на предметном стекле с одной каплей 0,2% водного раствора ализарина красного. Через 5-10 минут, а при незначительных концентрациях через 1¹/₂-2 часа (при хранении во влажной камере) появляются сростки из игольчатых и узко­пластинчатых кристаллов. Кристаллооптические константы: по­гасание прямое: Ng= 1,606, Np = 1,525, Ng-Np = 0,081. Знак уд­линения отрицательный.

 

Токсикологическое значение кодеина определяется широким применением его препаратов в медицинской практике и возмож­ностью развития пристрастия.

Кодеин-основание представляет собой кристаллическое вещество, раствори­мое в холодной (1 : 550) и горячей (1 : 17) воде, легко в спирте (1 :2,5), эфи­ре, хлороформе (1:0,5) и разведенных кислотах. Почти не растворяется в растворах едких щелочей. Водные растворы кодеина обладают щелочной реакцией на лакмус. Температура плавления 154-157°.

Кодеин в опии содержится в пределах 0,2-1,5%.

Изолирование кодеина из биологического материала происхо­дит легче, чем морфина. В отличие от морфина кодеин экстраги­руется органическим растворителем из водных растворов, под-

щелоченных едким натром, что используется для отличия и от­деления морфина и кодеина друг от друга.

Качественное обнаружение. 1. С общеалкалоидными реактива­ми кодеин дает аморфные, реже, кристаллические осадки (см. табл. 9).

• 2. С раствором формальдегида в концентрированной серной кислоте образует сине-фиолетовое окрашивание. Чувствитель­ность реакции 0,05 мкг кодеина.
• 3. С раствором молибдата натрия или молибдата аммония в концентрированной серной кислоте появляется грязно-зеленое окрашивание, переходящее при стоянии в синее. Чувствитель­ность реакции 0,05 мкг в пробе по Драгендорфу и 0,1 мкг по Кларку.
• 4. Со свежеприготовленным нейтральным раствором хлорида окисного железа кодеин в отличие от морфина окрашивания не дает - отсутствие свободного фенольного гидроксила.

 

В природе этилморфин не встречается. Является синтетиче­ским препаратом. Хлористоводородная соль этилморфина, при­меняющаяся в медицинской практике, кристаллизуется с двумя молекулами воды.

Этилморфин плавится при температуре 93°, кристаллизуется в виде бле­стящих призм, хорошо растворимых в спирте, эфире и хлороформе. В воде растворяется в соотношении 1 :280. Из водных растворов при трехкратном экстрагировании хлороформом извлекается до 99% этилморфина (Б. И. Швыд-кий, Л. Г. Галета).

Качественное обнаружение. Качественные реакции обнаруже­ния дионина сходны с реакциями доказательства кодеина. Не­которым отличием может служить его отношение к раствору формальдегида в концентрированной серной кислоте-появляет­ся зеленое окрашивание, переходящее в синее и затем в сине-фиолетовое.

 

В природе апоморфин в свободном виде не встречается, яв­ляется продуктом окисления морфина. Относится к двухатом­ным фенолам.

Медицинский препарат апоморфина представляет собой белый кристал­лический порошок, растворимый в воде и спирте в соотношении 1 :50, почти нерастворим в эфире и хлороформе.

Характерной особенностью апоморфина является его способность к окис­лению, особенно в щелочном растворе. Продукты окисления апоморфина окрашены от пурпурно-красного до зеленовато-черного цвета,

Окраска хлороформного извлечения в зеленый или грязно-зе­леный цвет в процессе изолирования алкалоидов при химико-токсикологических исследованиях является обычно основанием для исследования на наличие апоморфина. Исследования могут производиться также и при специальных запросах судебно-след­ственных органов.

Качественное обнаружение. 1. Остаток по испарении хлоро­формного извлечения растворяют в воде, слабо подщелачивают карбонатом натрия и осторожно (по каплям) прибавляют спир­товой раствор йода (йодную настойку) -появляется зеленое ок­рашивание. При взбалтывании жидкости с эфиром последний окрашивается в пурпурно-красный цвет, а водная фаза сохра­няет зеленую окраску.

• 2. Молибденовая кислота в присутствии концентрированной серной кислоты дает с апоморфином грязно-зеленое окрашива­ние. Этой реакцией обнаруживается до 0,1 мкг вещества в пробе (Кларк). Апоморфин, подвергнутый действию воздуха, может иметь слабо-фиолетовую окраску.
• 3. Раствор формальдегида в концентрированной серной кис­лоте образует фиолетовое окрашивание, быстро переходящее в грязно-зеленое. Окрашивание можно наблюдать еще при содер­жании ОД мкг вещества в пробе.
• 4. Раствор хлорида окисного железа дает сначала розово-красное окрашивание, которое быстро переходит в фиолетовое, а затем в черное.

Химическое  доказательство  отравления  опием

При обнаружении морфина может возникнуть вопрос, не яв­ляется ли источником отравления опий. Опий содержит в сред­нем около 10% морфина.

Обнаружение опия при наличии морфина сводится главным образом к обнаружению меконовой кислоты, с которой он свя­зан в растении, и наркотина, сопровождающего морфин в опии в значительных количествах. Меконовая кислота в организме до­вольно быстро разлагается, в связи с чем обнаружение ее не всегда возможно, особенно при поступлении сравнительно не­больших количеств опия.

 

 

Качественное обнаружение меконовой кислоты. Для специаль­ного исследования на меконовую кислоту исследуемый материал или остаток по испарении хлороформного извлечения из кислого раствора настаивают со спиртом, подкисленным соляной кисло­той. Вытяжку фильтруют и выпаривают досуха.

Остаток обрабатывают водой, фильтруют и фильтрат повтор­но взбалтывают в делительной воронке с бензолом для удале­ния посторонних веществ, затем водную жидкость кипятят с из­бытком MgO для переведения меконовой кислоты в ее магние­вую соль и горячий раствор фильтруют. К слабо подкисленному разведенной соляной кислотой фильтрату прибавляют раствор хлорида окисного железа - появляется буровато-красное или кроваво-красное окрашивание.

Окрашивание не исчезает при нагревании (отличие от ацетата железа), а также при действии золотохлористоводородной кис­лоты [отличие от роданида железа Fe(SCN)₃]. Имеются указа­ния, что меконовую кислоту можно обнаружить этим способом при наличии 0,05 г опия.

Такое доказательство меконовой кислоты возможно не столь­ко в частях трупа, сколько в рвотных массах, остатках пищи, различных препаратах, в которые может входить опий, и в моче. Для обнаружения опия в препаратах производят водное извле­чение, в котором меконовую кислоту обнаруживают по реакции с хлоридом окисного железа, а морфин - по описанному выше методу.

Токсикологическое значение морфина, его гомологов и произ­водных. Метаболизм. Как морфии, так и большинство его про-

изводных являются ядами центральной нервной системы, кото­рые даже в небольших количествах действуют избирательно на кору головного мозга и центр дыхания. При малых количествах морфина и других препаратов опия происходит паралич центров коры головного мозга, воспринимающих болевую чувствитель­ность, наступает спокойный, глубокий сои, чем обусловлено старое название «морфий» - в честь бога сна Морфея. Лишь позднее морфий стали называть морфином по аналогии с други­ми алкалоидами.

Характерным проявлением действия морфина на кору голов­ного мозга является состояние эйфории, что может привести к болезненному пристрастию к этому веществу - морфинизму, крайне тяжелому заболеванию.

Морфинизм (опиомания) имеет судебное и судебно-медицин­ское значение, так как морфинисты способны на любое преступ­ление, чтобы достать морфин. Количество алкалоида, переноси­мого ими, превышает несколько смертельных доз и может дохо­дить до 3-4 г в сутки.

Чувствительность различных животных к морфину неодинако­ва. Хорошо известна закономерность: чем выше организована центральная нервная система, тем чувствительнее реагирует она на морфин.

Симптомы острого отравления морфином наступают обычно быстро, иногда уже через несколько минут, реже после 1-2 ча­сов.

Первые симптомы отравления морфином выражаются в го­ловокружении, затемнении сознания, сонливости, которая пере­ходит в неудержимое стремление спать, после чего наступает потеря чувствительности, сознания, развивается коллапс. Если больному в состоянии тяжелого коллапса не была оказана по­мощь, то дыхание становится очень слабым и смерть при острых отравлениях наступает от паралича дыхания.

Смертельная доза морфина при приеме внутрь составляет от 0,1 до 0,5 г. Смерть может наступить и при приеме 0, 06 г. Иног­да человек переносит большие дозы. Очень чувствительны к мор­фину и препаратам опия дети. У грудного возраста детей уже одна капля опийной настойки может вызвать опасное для жиз­ни отравление. Гадамер указывает, что при использовании отва­ра незрелых головок мака («чай сна», или «сок сна») нередко происходили отравления со смертельным исходом.

Кодеин и дионин благодаря введению метильной и этильной групп вместо водорода фенольного гидроксила, а также папаве­рин и наркотин значительно менее токсичны, чем морфин. Они обладают слабым наркотическим действием, в связи с чем явля­ются более слабыми болеутоляющими средствами, но зато силь­нее, чем морфин, парализуют средний отдел головного мозга. Токсические дозы кодеина могут привести к судорогам вследст­вие действия на спинной мозг. Кодеин и дионин применяются в

                                                                                                                                          

качестве средств, успокаивающих кашель, а дионин, кроме того, используется в глазной практике.

Апоморфин в отличие от морфина не обладает анальгетиче-ским действием. Он оказывает сильное возбуждающее действие на центральную нервную систему и особенно на рвотный центр, расположенный в продолговатом мозгу. Это свойство исполь­зуется при назначениях апоморфина в качестве рвотного и от­харкивающего, а также при лечении от алкоголизма. Большие дозы апоморфина вызывают состояние возбуждения, сильного беспокойства и могут закончиться параличом головного и про­долговатого мозга.

Острое отравление апоморфином сопровождается потерей со­знания, чувством удушья, рвотой. В тяжелых случаях наблю­дается коллапс. Смерть наступает от паралича модулярных центров. Максимальная доза 0,01 г, однако и 0,008 г иногда мо­гут вызвать тяжелое отравление.

Судьба морфина, а тем более его гомологов и производных в организме человека изучена недостаточно. Известно, что при острых отравлениях морфином, введенным внутривенно, он очень быстро исчезает из крови, а концентрация его в организме прогрессивно снижается. Значительная часть морфина выделяет­ся слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта, другая часть (до 30%) поступает в печень, где подвергается превраще­нию в неядовитые соединения (глюкурониды) за счет фенольно-го и спиртового гидроксилов, в почки, легкие, желудок. В голов­ной и спинной мозг морфин поступает в виде оксидиморфина. Он прочно связывается с липоидами, вызывая сильное функцио­нальное расстройство клеток головного мозга, а затем разру­шается.

Патологоанатомическая картина при отравлениях морфином (отравления другими производными этой группы сравнительно редки) нехарактерна. При отравлениях опием иногда обнаружи­ваются остатки опия в желудке и ощущается специфический запах. Иногда наблюдаются кровь в сердце в виде сгустков, отек мозга и легких, гиперемия мозга, переполнение мочевого пузыря,

Учитывая распределение морфина в организме при отравле­ниях, химико-токсикологическому исследованию следует подвергать желудок и кишечник с содержимым, печень, селезенку, почки, легкие, кровь, мочу, а также головной и спин­ной мозг.

29.06.2015