Водные растворы, амиулируемые без стабилизаторов
Для того чтобы не дублировать ГФХ и другую научно-техническую документацию по этой «обычной» группе инъекционных растворов, ограничимся освещением особенностей приготовления и хранения некоторых из них.
Растворы бемегрида и цианкобаламина приготовляют на 0,9% растворе натрия хлорида с целью их изотонирования, раствор диколина - с добавлением 0,25% натрия цитрата с целью стабилизации рН, раствор натрия арсената -с добавлением мышьяковой кислоты из расчета на 6,8 г натрия арсената 1,6 г мышьяковой кислоты (:в пересчете на 100% в 1 л раствора).
Имеются особенности и в технологии раствора кальция глюконата. Раствор его перед ампулированием кипятят в течение 3 ч с обратным холодильником). Длительным кипячением препарат освобождают от примеси (кальция оксалата, который иначе выпадает в осадок после стерилизации. Лучше производить кипячение после предварительного добавления нескольких кристаллов натрия оксалата.
При хранении раствора бемегрида (особенно при низкой температуре) из раствора могут выпасть кристаллы бемегрида. При подогревании раствора до 50 °С кристаллы растворяются.
Для получения стойких растворов эуфиллина (2,4%) пользуются специальным препаратом для инъекций с повышенным содержанием этилендиамина (18-22 вместо 14-18%), а воду для инъекций, предназначенную для раствора эуфиллина, подвергают дополнительно кипячению для освобождения от углекислоты. Эти меры служат для предотвращения гидролиза эуфиллина.
Растворы большинства препаратов этой группы стерилизуют текучим паром при 100 °С в течение 30 мин. Необходимо отметить некоторые особенности режима стерилизации следующих препаратов.
Растворы бемегрида стерилизуют паром под давлением при 105-110 ° в течение 30 мин.
Растворы кальция хлорида стерилизуют паром под давлением при 120 °С в течение 15-20 мин (или текучим паром в течение 30 мин). Раствор кальция глюконата стерилизуют тоже в автоклаве, но при 110 °С в течение часа. Растворы тиамина хлорида можно стерилизовать под давлением при 120 °С, уменьшив при этом экопозицию до 15 мин.
Раствор глюкозы с метиленовым синим стерилизуют текучим паром лри 100 °С в течение часа. Окислительные процессы в данном растворе не наблюдаются. Вероятно, роль антиоксиданта играет метиленовый синий, который обладает окислительно-восстановительными свойствами.
Растворы гексаметилентетрамина при обычной температуре сравнительно устойчивы. При повышении же температуры происходит гидролиз гексаметилентетрамина, поэтому его растворы приготовляют в асептических условиях, без стерилизации. Препарат, применяемый для инъекций, должен быть еще более высокого качества, чем обычный фармакопейный (не содержит аминов, солей аммония и пара-форма).
Водные растворы, требующие разных форм защиты
Растворы малостабильных веществ ампулируют в токе инертных газов; азота, углекислоты, аргона. При шприцевом способе ампулирования ампулы непосредственно перед заполнением продувают с помощью шприцев инертным газом. Сам раствор также предварительно насыщают инертным газом.
Вакуумный способ ампулирования в среде инертного газа (например, С02) применяют по следующей схеме (рис. 244), разработанной Ф. А. Коневым и Н. И. Курченко (1967). Навеску препарата растворяют в воде для инъекций при перемешивании углекислым газом, который барботирует через раствор в сосуде 1. После доведения до нужного объема раствор автоматически насосом 2 подается в сосуд 4 через фильтр ХНИХФИ (3). В сосуде 4 в течение всего процесса наполнения со скоростью 1 -1,5 л/мин через раствор пропускается углекислый газ. Из сосуда 4 раствор подают непосредственно в вакуум-аппарат 5 для наполнения ампул. Кассеты с ампулами капиллярами вниз при наполнении ставят в вакуум-аппарат 5, в котором создается разрежение 400-500 мм рт. ст. После заполнения аппарата необходимым количеством раствора углекислотой снимают разрежение и ампулы заполняют раствором. Затем кассету с ампулами капиллярами вверх помещают в аппарат 6, где из капилляров под давлением углекислого газа до 1 ати удаляют раствор. Капилляры ампул промывают душиро-ванием, затем создают разрежение (остаточное давление 5-10 мм рт. ст.), которое снимают углекислотой. При вакууме в сети (остаточное давление около 160 мм рт. ст.) нужно 5-6 раз создавать и снимать разрежение углекислым газом. В аппарате 6 создают избыточное давление углекислого газа 2 ати, при котором ампулы с раствором выдерживают 2 мин. По истечении указанного времени давление снимают, аппарат 6 открывают и ампулы подают на полуавтомат 9 для запайки. Время запайки должно составлять не более 2 мин после извлечения ампул из аппарата 6. При этом содержание углекислоты в запаянных ампулах над раствором должно быть не менее 90%. Содержание углекислоты в ампулах более стабильно, если во время запайки в бункере запаечной машины создается подпор инертного газа.
Ф. А. Конев и И. Н. Курченко показали надежность газовой защиты на официнальных растворах папаверина гидрохлорида, алкалоидов спорыньи, тиамина хлорида и глюкозы (40%) с аскорбиновой кислотой (1%). Перед этим было установлено, что аскорбиновая, винная и хлористоводородная кислоты, натрия хлорид, ронгалит, натрия мета-бисульфит, кальцийдинатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, тиомочевина, трилон Б недостаточно стабилизуют препараты при ампулировании растворов по общепринятой технологии. Эффективным стабилизатором оказалась углекислота, обеспечивающая стойкость растворов указанных препаратов в течение 1 1/2-2 лет.
Защита паровой фазой. На основании проведенных исследований Ф. А. Коневым (1971) разработана принципиальная схема поточной линии ампулировании (рис. 245). Ампулы после резки капилляров 1, полностью 'погружают капиллярами вверх в емкость 2 с водой, снабженную ультразвуковыми излучателями. При воздействии ультразвука ампулы быстро заполняют водой и тут же дополнительно озвучи- ваются. После этого ампулы переводят в положение капиллярами вниз и направляются в камеру, где сначала душированием промывается наружная поверхность 3, затем пароконденсационным способом- внутренняя поверхность. Во время выхода воды из ампул последние вибри-руются (4). Ампулы после промывки направляются в камеру для дозированного заполнения их раствором пароконденсационным способом 5 и запайки 6. Промывная вода непрерывно фильтруется 7 и возвращается в схему. Ампулы перед запайкой несколько охлаждаются, чтобы раствор удалился из капилляров. После этого их концы опускаются в емкость с пластмассой 6, и тут же ампулы переводятся в поло-:
жение капиллярами вверх. Капли пластмассы, удерживаемые на концах капилляров, затвердевают-ампулы герметически закупориваются. Запайка ампул может осуществляться обычным способом и в атмосфере инертного газа, пара.
Основным преимуществом предлагаемой схемы является создание единого технологического цикла для наиболее ответственных стадий ампулирования (промывки, заполнения, запайки ампул) на основе пароконденсационного способа с использованием других эффективных принципов - ультразвука, вибрации. Важно, что указанные процессы1 можно осуществлять в практически стерильных условиях. На основе предложенной технологии разработаны аппараты, механизмы или НИИ.
27.06.2015