Значение физико-химических свойств и физического состояния лекарственных веществ

 

Первопричиной лечебной или профилактической активности любого лекарственного вещества является его химическое строение. Однако на лечебную активность лекарственного вещества оказывают существенное влияние и его вторичные свойства, вызванные направленным технологическим вмешательством при приготовлении из него лекарства (изменение степени дисперсности, форма частичек, растворимость и др.).

Полиморфизм. Первичные свойства самой лекарственной субстанции далеко не всегда одинаковы и постоянны. Это относится прежде всего к органическим веществам, которые могут существовать в двух и более кристаллических модификациях. Такое явление, называемое полиморфизмом лекарственных препаратов, особенно распространено среди салицилатов, барбитуратов, сульфамидов, гормональных препаратов. Например, ацетилсалициловая кислота встречается в шести кристаллических формах, кортизон-ацетат - в пяти и т. д. Получение той или иной кристаллической модификации обусловливается комплексом условий, при которых протекает синтез (или выделение из природного сырья), и в большей степени - от условий, в которых протекает кристаллизация субстанции (температурный фактор, природа растворителя, давление и т. д.).

Полиморфные модификации одного и того же препарата обладают различной растворимостью, температурой плавления, стойкостью к окислению и другим деструктивным процессам и т. д., а следовательно, неодинаковыми поверхностными свойствами, от которых зависит как скорость абсорбции лекарственных веществ, так и их стабильность в лекарственных формах.

Менее стабильные кристаллические модификации обычно более растворимы в биологических жидкостях и, следовательно, лучше всасываются. Например, одна из модификаций (метастабильная) растворяется в концентрации 1200 мг/л, а другая (стабильная) - только 60 мг/л.

Полиморфные превращения лекарственных веществ возможны не только при их получении (выделении) очистке и сушке, но и при приготовлении лекарственных форм, а также в процессе хранения последних. В последнем случае полиморфные превращения зависят от условий и сроков хранения, а также от вида применяемых при изготовлении лекарственных форм вспомогательных веществ.

Химическое состояние. Одно и то же вещество может быть использовано в качестве лекарственного средства в разных химических состояниях. В простейших случаях это может касаться солеобразования того или иного активного вещества. Например, алкалоид хинин из основания может быть переведен в разные соли: сульфат, хлорид, бромид. Его растворимость будет    равна    соответственно    1 : 800,    1 : 34, 1 : 16. При сохранении основной функции хинина эти его соли как обладающие разной растворимостью будут иметь разную кинетику всасывания.

Еще более разителен следующий пример. При замене иона водорода в аскорбиновой кислоте на ион натрия препарат при сохранении основной функции витамина С приобретает новые, не характерные для аскорбиновой кислоты свойства - способность изменять электролитный баланс организма в большей степени, чем аскорбиновая кислота, угнетать функцию инсулярного аппарата у больных сахарным диабетом.

Продолжая примеры, можно напомнить, что производство буровской жидкости основывается на получении только однозамещенного ацетата алюминия, а не каких-либо других солей, поскольку антисептическое действие свойственно только этому соединению.

При переходе через липоидный барьер (стенка желудка,кишечни-ка) большую роль играет степень ионизации. Препараты могут иметь кислый или щелочной характер. В зависимости от рН они могут быть в ионизированной или в неионизированной форме. Концентрация водородных ионов влияет также на растворимость, коэффициент распределения лекарственных веществ, а также на мембранный потенциал и поверхностную активность.

Дисперсность. Дисперсность частиц лекарственного вещества имеет не только технологическое значение, существенно влияя на сыпучесть порошкообразных материалов, насыпную массу, однородность смещения, точность дозирования и т. д. Особенно важным является то, что от размера частиц в большей степени зависят скорость и полнота всасывания лекарственного вещества при любых способах его назначения, исключая, конечно, внутрисосудистый. Таким образом, столь тривиальная технологическая операция, как измельчение, имеет непосредственное отношение к фармакотерапевтическому эффекту лекарств.

Например, установлено, что при назначении сульфадимезина в виде порошка обычной степени измельчения и сверхтонкого измельчения (микронизированного) в крови людей максимальная концентрация сульфаниламида достигается на 2 ч раньше в случае использования микронизированного препарата. При этом пиковые (максимальные) концентрации препарата оказываются на 40% выше, а общее количество всасывающегося сульфадимезина на 20% больше, чем при назначении порошка препарата обычной степени измельчения.

Солюбилизация. Многие вновь вводимые в лекарственный каталог вещества обладают плохой растворимостью в воде. Повысить их растворимость, а следовательно, ускорить резорбцию можно, использовав зффект солюбилизации. Солюбилизация является важным свойством растворов поверхностно-активных веществ, которое связано с их ми-целлярной структурой. В присутствии достаточных количеств поверхностно-активных веществ плохо растворимые и даже практически нерастворимые в воде органические лекарственные вещества приобретают способность коллоидно растворяться, или солюбилизироваться. На кафедре технологии лекарств Пятигорского фар мацевтического института изучена возможность солюбилизации гидрокортизона и преднизолона и нитрофурановых производных с помощью водных растворов глицирама (моноаммонийная соль тритер-пенового сапонина глицирризиновой кислоты). Установлено, что 0,1% раствор глицирама повышает растворимость гидрокортизона и преднизолона более чем в 100 раз. При использовании 0,2% раствор глицирама в щелочной среде (1,6% ЫаНСОз) растворимость фурагина была повышена в 300 раз, а фурадонина - в 75 раз. В результате предложена новая водорастворимая лекарственная форма фурагина.

Изучалась также возможность получения водных растворов нерастворимых в воде препаратов - синтетических аналогов половых гормонов синэстрола, октэстрола, диэтилстильбэстрола, диэтилстильбэст-рола пропионата, метилтестостерона. В качестве солюбилизатора использовались твин-80, глицирам, ОЭСШВ-35, ОЭЦС-20 и др. Результаты исследований свидетельствуют о том, что с помощью твина-80 можно повысить растворимость синэстрола в 31 раз, метилтестостерона - в  22  раза,  диэтилстильбэстрола - в   ПО  раз.

Солюбилизация противоопухолевых препаратов в 5% водных растворах индивидуальных и 5% бинарных водных смесях твина-80 ОП-7¹, ОП-10, глицирама и суммы сапонинов солодки щетинистой показала возможность получения солюбилизированных 0,5% водных растворов асалея, астирона и пальфицерина с использованием ОП-10, асалея и астирона-с твином-80. Растворимость веществ с 1:10 000 повысилась до 1 : 200, т. е. в 50 раз.

27.06.2015