Подготовка материала к таблетированию
Подготовка материала к таблетированию протекает по-разному в зависимости от природных свойств прессуемых материалов. Ряд лекарственных веществ, как уже указывалось, может прессоваться непосредственно, без добавления каких-либо вспомогательных веществ. Так таблетируются, например, некоторые кристаллические вещества, растворимые в воде (натрия хлорид, калия, натрия и аммония бромиды, борная кислота, калия перманганат), растительные порошки и некоторые другие вещества. Для их таблетирования требуется, чтобы они имели определенную влажность и более или менее одинаковый размер крупинок (порядка 0,3-0,6 мм). Необходимая влажность достигается высушиванием в сушильных шкафах. Однородности порошка добиваются путем измельчения материала и последующего выделения необходимых фракций с помощью соответствующих сит.
Однако большая часть лекарственных веществ нуждается в более сложной подготовке - гранулировании, или зернении (лат. granulum- зернышко).
Гранулирование
Гранулирование проводится разными способами. Наиболее ранним и долгое время основным промышленным способом был способ «влажного» гранулирования - способ протирания овлажненной массы через перфорированную поверхность (специальное сито). Затем в ряде случаев оказался более целесообразным способ размола предварительно полученных брикетов таблетируемой массы до крупинок определенного размера. В отличие от первого этот способ стал называться сухим. В последнее десятилетие все шире используется в промышленности так называемое структурное гранулирование, при котором образование гранул из порошков происходит в псевдосжиженном слое. К новым способам гранулирования нужно отнести также оригинальный способ гранулирования - плавлением.
Влажное гранулирование
Влажное гранулирование состоит из следующих операций: 1) измельчения веществ в тонкий порошок и их смешивания; 2) овлажнения порошка раствором связывающих веществ; 3) протирания полученной массы через сито; 4) высушивания и обработки гранулята.
Измельчение и смешивание (в случае сочетания двух и более ингредиентов). Эту операцию проводят в шаровых мельницах. Порошок просеивают через сито № 38 (ГОСТ 4403-67).
Овлажнение. Необходимое количество связывающих веществ устанавливают опытным путем для каждой таблетируемой массы. Это относится как к концентрации, так и к количеству раствора связывающего вещества. Для того чтобы порошок вообще гранулировался, он должен быть увлажнен до определенной степени. Если взято мало жидкости, то масса будет заклеивать отверстия сита. Если применить слишком разбавленные растворы, в гранулят будет введено много воды и мало связывающих веществ. Наоборот, при использовании концентрированных растворов будет введено недостаточно воды и много связывающего вещества. Практически о достаточности увлажнения судят так: небольшое количество массы (0,5-1 г) сжимают между большим и указательным пальцами. Образовавшаяся «лепешка» не должна прилипать к пальцам (чрезмерное увлажнение) и рассыпаться при падении с высоты 15-20 см (недостаточное увлажнение). Овлажнение порошков проводят в смесителе с сигмообразными лопастями (рис. 129), которые вращаются с различной скоростью: передняя -со скоростью 17-24 об/мин, а задняя -8-11 об/мин; лопастям можно придавать обратное направление вращения. Для опорожнения смесителя корпус его опрокидывают и массу выталкивают с помощью лопастей.
Протирание (собственно гранулирование). Гранулирование производят путем протирания полученной массы через сито с отверстиями 3-5 мм (сита № 20, 40 и 50 по ГОСТ 214-57). Сита для этой цели применяются пробивные из нержавеющей стали, латуни или бронзы. Употребление тканых проволочных сит не допускается во избежание попадания в таблеточную массу обрывков проволоки.
Протирание производят с помощью специальных протирочных ма-шин-грануляторов. Устройство одной из них показано на рис. 130. В вертикальный перфорированный цилиндр 1 насыпают гранулируе-
муго массу и протирают через отверстия с помощью пружинящих лопастей 2.
Высушивание и обработка гранул. Полученные гранулы рассыпают тонким слоем на деревянных подносах или в эмалированных кюветах и подсушивают. Гранулы некоторых веществ (фенилсали-цилат, терпингидрат и др.) подсушивают на воздухе при комнатной температуре (поскольку фенилсалицилат имеет температуру плавления 42°С, а терпингидрат является летучим веществом), а гранулы большинства .веществ - в сушильных шкафах или сушильных помещениях при температуре 30-40 °С. При сушке гранулята находят применение силикагельный метод, а также сушка при помощи инфракрасных лучей и токов высокой частоты.
В последнее десятилетие в производство таблеток все шире внедряется сушка гранул во взвешенном (кипящем, псевдосжиженном) слое.
Основным преимуществом сушки гранулята в кипящем слое является быстрота процесса. Разница между данной сушилкой и сушилками другого рода (например, полочными) состоит в том, что теплоноситель (воздух) не соприкасается только по поверхности с неподвижным материалом, а продувается через него, приводя гранулят во взвешенное состояние. Поверхность соприкосновения резко возрастает, так как каждая частица высушиваемого продукта, находясь во взвешенном состоянии, обдувается воздухом со всех сторон.
Из известных конструкций таких сушилок на отечественных заводах используется сушилка СП-30 (сушилка порошков с загрузкой 30 кг порошка). Она представляет собой цельносварной металлический шкаф, облицованный металлическими листами и разделенный на два отсека (рис. 131). В первом малом отсеке размещены воздухозаборное устройство 1 и воздухоподогреватель 2. На входе из первого во второй отсек установлен воздушный фильтр 3. Вторым отсеком является сушиль-
ная камера, которая в вертикальной плоскости разделена на три части. Первая служит для установки в ней тележки 4 с резервуаром из оргстекла 6, наполненным продуктом 5, Резервуар с гранулятом размещается на тележке 4, имеющей подъемное устройство. При подъеме верхний срез резервуара прижимается к уплотнению горизонтальной перегородки. Вторая (средняя) часть сушилки предназначена для размещения рукавного фильтра 7 со встряхивающим устройством. В третьей (верхней) части сушилки размещается вентилятор 8, насаженный непосредственно на вал электродвигателя 11 и шибер 9 с рукояткой управления, расположенной на лицевой стенке шкафа для регулирования потока воздуха (10), проходящего через сушилку.
На лицевой стенке сушилки имеется герметически закрывающаяся дверь, на тыльной стороне - предохранительные клапаны для съема давления внутри сушилки в случае взрыва.
В процессе сушки в результате трения частиц возникает электрический заряд, который может дать искру, вызывающую взрыв смеси. Для съема электростатического заряда с продукта в резервуар вставляется стержневая рамка 12, которая через штепсельный разъем соединена с корпусом сушилки.
Во время сушки предохранительные клапаны вследствие создающегося в сушилке вакуума прижимаются резиновыми уплотнителями к корпусу и открываются при возникновении избыточного давления внутри сушилки.
Сушилка работает следующим образом: поток воздуха 1, всасываемый вентилятором 8 в верхнюю часть каркаса, проникает через воздухонагреватель 2, воздушный фильтр 3 и попадает непосредственно в сушильную камеру, где проходит через резервуар с гранулятом 6 снизу вверх. При этом гранулят приходит во взвешенное состояние. Далее воздух проходит через установленный над резервуаром рукавный фильтр, который исключает возможность уноса мелких частиц высушиваемых гранул. Воздух при прохождении через гранулят насыщается парами влаги и через вентиляционный канал выходит наружу.
Перед сушкой в резервуар с гранулятом вставляют стержневую рамку 12, тележку с резервуаром вкатывают в сушилку. Замыкают штепсельный разъем заземляющего устройства 13. Поворотом рукоятки тележки осуществляют подъем резервуара с гранулятом и одновременное уплотнение резервуара с корпусом сушилки. Закрывают дверь. На регуляторе температур устанавливают тепмературу сушки (но не выше 70 0С), на реле времени- продолжительность сушки, Включают пакетный выключатель общего включения; при этом загорается сигнальная лампа зеленого цвета. Поворотом рукоятки механизма управления шибером закрывают выхлопное отверстие. Нажимают кнопку «пуск» системы управления вентилятором (на пульте загорается красная лампа). Медленно открывают клапан регулировки воздуха вращением рукоятки механизма управления шибером до тех пор, дока материал в резервуаре не придет во взвешенное состояние. После заданного времени сушки (20-60 мин) вентилятор останавливается автоматически.
После сушки путем многократного поворота ручки встряхивающего устройства встряхивают рукавный фильтр. Открывают дверь сушильной камеры. Опускают резервуар с материалом посредством вращения рукоятки тележки. Тележку вместе с резервуаром выкатывают из сушилки.
После высушивания гранулят не представляет собой равномерной массы и часто содержит комки слипшихся гранул, поэтому повторно поступает в протирочную машину. Затем при необходимости от грану-лята отсеивают образовавшуюся пыль.
Сухое гранулирование
В некоторых случаях, если лекарственное вещество разлагается в присутствии воды или нет необходимости во влажном гранулировании, вещество подвергают сухому гранулированию. С этой целью из порошка прессуют брикеты, которые затем размалывают, получая крупку - порошок определенной степени мелкости. После отсеивания от пыли крупку таблетируют. Иногда применяют промежуточный тип гранулирования, заключающийся в том, что порошок сначала смачивают раствором связывающих веществ, высушивают, а затем полученную ком-кообразную массу размалывают в крупку,
В настоящее время под сухим гранулированием обычно понимают введение в таблетируемую массу сухих склеивающих веществ (например, микрокристаллическая целлюлоза, полиэтиленоксид), обеспечивающих под давлением сцепление частиц как гидрофильных, так и гидрофобных веществ. С. Носовицкая и Т. А. Коротенко еще в 1957 г. показали пригодность для сухого гранулирования полиэтиленоксида советского производства в сочетании с крахмалом и тальком. В настоящее время количество прописей, в которых рекомендовано использование добавок сухих склеивающих веществ с последующим непосредственным прессованием значительно увеличилось.
Гранулирование в псевдосжнженном слое
Гранулирование в кипящем слое осуществляется в аппарате СГ-30, который является дальнейшим техническим развитием аппарата СП-30 (рис, 132, 133). Аппарат (1 - рама) работает под разряжением, создаваемым крыльчатым вентилятором 2, стоящим на выходе из аппарата. Между продуктовым резервуаром 3 и обечайкой рукавного фильтра 7 вмонтирована обечайка с форсункой 6. Гранулирующая жидкость дозирующим насосом 11 подается на форсунку из бака 13. Для распыления жидкости на форсунку под давлением подается очищенный сжатый воздух. Герметичность резервуара 3, обечайки с форсункой и обечайки с рукавными фильтрами достигается за счет поджатия вверх резервуара 3, осуществляемого пневмоцилиндром 5. Для сброса воздуха из внутренней части аппарата в случае возникновения там избыточного давления на верхней плоскости корпуса имеется специаль-
ный клапан 16. Электростатический заряд, возникающий в результате трения частиц продукта, снимается непосредственно с резервуара.
Резервуар с продуктом установлен на тележке 4. Рукавные фильтры снабжены встряхивающим устройством 8 и механизмом управления заслонкой 9, предназначенными для периодического встряхивания рукавных фильтров как в процессе работы, так и по окончании процесса. В верхней части аппарата расположен шибер 15 с механизмом управления шибером, предназначенным для регулирования расхода воздуха, пропускаемого через аппарат. Поступающий воздух отфильтровывается через воздушный фильтр 10, выполненный из поропласта, проходит через калориферную установку 12. Очищенный воздух проходит через распределительную решетку и через сетку из нержавеющей стали 14, расположенные на дне резервуара 3. Для измерения температуры воздуха после калориферной установки и воздуха, уходящего из аппарата, (перед распределительной решеткой продуктового резервуара и непосредственно за рукавными фильтрами установлены термосопротивления.
Аппарат работает следующим образом. В резервуар 3 загружают 30 кг таблетируемой массы. Затем при помощи пневмоцилиндра подъема 5 резервуар на тележке 4 поднимают вверх до нижнего фланца обечайки с форсункой 6 и фиксируют в этом положении для создания герметичности. При включении вентилятора 12 и регулировки расхода сжижающего воздуха шибером 15 смесь приходит в состояние «кипения». Происходит перемешивание. Через заданные промежутки времени закрывают заслонку 9 и включают механизмы встряхивания рукавных фильтров 8 с целью очистки их от пыли. По истечении времени смешения автоматически включают подачу на форсунку сжатого воздуха и насос 11 для подачи гранулирующей жидкости. Происходит гранулирование массы. Через заданные промежутки времени насос отключается на время встряхивания рукавных фильтров, а затем снова включается. По истечении времени гранулирования автоматически отключается насос подачи гранулирующей жидкости 11 и начинается процесс сушки. Во время сушки через равные промежутки времени срабатывает механизм встряхивания рукавных фильтров. После сушки автоматически отключаются вентилятор и подача пара в калорифер.
Добавление антифрикционных и разрыхляющих веществ
Жиры и жироподобные вещества вводятся в виде эфирного раствора, которым опрыскивают гранулы при непрерывном их помешивании, после чего эфиру дают испариться. Порошкообразные скользящие вещества находят большое применение, поскольку жировые вещества отражаются на растворимости и химической стойкости таблеток. Они вводятся опудриванием гранулята. После добавления антифрикционных веществ, если это необходимо, в гранулят вводят разрыхляющие вещества для улучшения раопадаемости таблеток в желудке и кишечнике.
Связывающие, скользящие и разрыхляющие вещества в совокупности называются вспомогательными веществами. По ГФХ общее количество вспомогательных веществ в таблетках не должно превышать 20%.
27.06.2015