Технологические свойства порошкообразных лекарственных препаратов

 

Технологические свойства порошкообразных лекарственных препаратов зависят от физико-химических свойств последних.

Фракционный состав. Лекарственные препараты, как химико-фармацевтические, так и порошки растительного происхождения, имеют различную степень дисперсности. Знание их фракционного состава помогает подбору оптимальных условий таблетирования.

Определение фракционного (гранулометрического) состава проводят путем просеивания 100 г вещества через стандартный набор сит, состоящий из 4 сит с отверстиями диаметром 0,7; 0,3; 0,2 и 0,1 мм. Набор герметично закрыт кожухом. Просеивание проводят на виброустановке с числом колебаний 340-360 в минуту в течение 5 мин. Результаты - средние из 3-5 определений.

Лекарственные препараты различаются между собой не только по размерам кристаллов (например, амидопирин почти целиком состоит из кристаллов размером от 0,2 до 0,3 мм, а у натрия хлорида свыше 70% кристаллов размером более 0,7 мм), но их разнородностью. Обычно порошкообразная масса состоит из 2-3 фракций, но может быть и из 4 размерностей. Как абсолютный размер частиц, так и фракционный состав порошкообразной массы для одного и того же препарата непостоянен и варьирует даже в пределах одного и того же химико-фармацевтического производства. В связи с этим необходимо проверить каждую серию препарата.

Пористость порошкообразной массы. В свободно насыпанной массе порошкообразных лекарственных препаратов частицы соприкасаются между собой только отдельными участками своей поверхности. Участки соприкосновения, называемые контактными, занимают малую долю их суммарной поверхности. Пустоты (поры) в порошке могут занимать 50-80% объема. Пористость порошкообразной массы зависит от размера частиц и их формы. Чем меньше плотность укладки, тем больше пористость массы и тем больше ее объем, требующий большего объема матрицы.

Насыпная масса (по старой терминологии - насыпной вес)-масса единицы объема свободно насыпанного порошкообразного препарата в килограммах на кубический метр. Она зависит от плотности порошка, пористости и влажности порошка.

Определение насыпной массы порошка проводят методом свободного его насыпания с условным уплотнением. Для этого в мерный цилиндр малыми порциями при легком постукивании по стенке цилиндра насыпают исследуемый порошок до постоянного объема до тех пор, пока визуально уменьшение объема не определяется. Затем порошок взвешивают. Частное от деления массы на объем является насыпной массой. Например, масса амидопирина в объеме 50 см³ оказалась равной 29 г. Следовательно, насыпная масса 29 г: 50 см³ = 0,58 г/см³ (или 580 кг/м³). Определение насыпной массы можно проводить также путем насыпания порошка непосредственно в матрицу, объем которой известен.

Поскольку в таблеточных машинах дозирование происходит по объему, очень важно знать насыпную массу таблетируемых препаратов. Зная насыпную массу и плотность порошкообразного препарата, можно рассчитать его пористость (Я) в процентах по формуле:

 

где Кн -насыпная масса в (кг/м³); d - плотность (в кг/м³).

Относительная плотность. По показателям  насыпной массы  и плотности рассчитывается также относительная плотность (т)  в процентах:

 

Относительная плотность характеризует долю пространства, занимаемого материалом порошка. Она выражается в процентах и представляет собой отношение фактической плотности порошка (насыпная масса) к плотности компактного материала (истинная плотность). Порошки с анизодиаметрическими частицами укладывают более рыхло (т=12- 40%), чем порошки с изодиаметрическими частицами (т>40%). При рыхлой укладке увеличивается пористость системы. Пористость является величиной, обратной относительной плотности, и связана с ней простой арифметической зависимостью:П ==100-т.

Коэффициент уплотнения (сжатия). Насыпная масса, пористость, относительная плотность - объемные характеристики порошковидного препарата, свидетельствующие о его способности к сжатию. Такой характеристикой является коэффициент уплотнения (сжатия), которым называется отношение высоты порошка в матрице (H1) к высоте таблетки (Н₂).

 

Определение проводят в матрице, высота и диаметр которой известны. Поскольку таблетка в поперечном направлении ограничена стенками матрицы, при прессовании будет изменяться высота. Величина давления должна быть определенной. Например, при давлении 120 МН/м² К_сж может быть: у амидопирина - 2, у глюкозы - 3, у сальсолидина гидрохлорида - 4, у рутина - 5,2. Это означает, что при расчетной высоте таблетки, предположим 4 мм, глубина матрицы должна быть в 2; 3; 4; 5,2 (соответственно) раза больше.

На способность порошковидных препаратов к сжатию оказывают влияние форма частиц, способность последних к перемещению и деформации под влиянием давления. Коэффициент уплотнения является существенным технологическим фактором; в частности, чем он больше, тем больше времени тратится на прессование. При этом расходуется больше усилий и на выталкивание таблетки из глубины матричного канала.

Текучесть (сыпучесть, подвижность) таблетируемых масс. Должная подвижность порошкообразных препаратов - основное условие равномерного заполнения матричного отверстия. Разные препараты обладают разной текучестью (сыпучестью). Степень сыпучести порошков зависит от: 1) дисперсности порошка; 2) формы его частиц; 3) электрических явлений вследствие электризации частиц порошка трением (возникающим между контактными поверхностями при скольжении), что вызывает прилипание частиц к стенкам воронки и друг к другу; 4) влажности препарата.

Поскольку только немногие натуральные вещества обладают должной текучестью, определение этого технологического параметра проводят обычно с гранулятами этих веществ.

Навеску гранулята 100 г засыпают в сухую чистую стеклянную воронку с углом конуса 60°, с носиком, срезанным под прямым углом на расстоянии 3 мм от конца конуса воронки. Воронку устанавливают на штативе с электровибратором (100 колебаний в секунду), снизу подставляют цилиндр, открывают выходное отверстие воронки, одновременно пускают в ход секундомер и отмечают время, за которое вытечет весь порошок. Проводят 10 определений. Среднюю величину, выраженную в граммах в секунду, считают текучестью данного гранулята. Очевидно, что чем выше величина, тем лучшей сыпучестью обладает данное вещество.

Можно пользоваться коэффициентом текучести, который рассчитывают по формуле:

 

где t - среднее время вытекания порошка (с); r - радиус отверстия воронки (мм); 2,8 - постоянная величина; т - навеска порошка (г).

Прессуемость порошков. Прессуемость порошков - это способность его частиц к когезии под давлением, к образованию прочных структурированных систем. От степени проявлений этой способности зависит прочность таблетки после снятия давления. Прессуемость может быть выражена в абсолютных величинах через прочность таблетки в килограммах на квадратный сантиметр или через коэффициент прессуемо-сти.

Коэффициентом прессуемости (Кпр) называется отношение массы таблетки (Р) к ее высоте (Н).

Лпр=Р/Н

сзтот коэффициент определяют в матрице диаметром 9 мм для навесок 0,3 г и 11 мм-для 0,5 г на гидравлическом прессе 120 МН/м² (1200 кг/см²). Перед заполнением матрицы веществом пуансоны и внутреннюю стенку матрицы протирают ватным тампоном, увлажненным раствором стеариновой кислоты в ацетоне, и высушивают.

В случае выражения прессуемости через прочность таблетки последнюю определяют на приборе ХНИХФИ или другом равнозначном приборе в килограммах нагрузки. По значению коэффициента прессуемости можно прогнозировать диаметр матрицы с целью обеспечения соотношения между диаметром и высотой таблетки.

Сила выталкивания таблеток из матрицы. Для выталкивания запрессованной таблетки из матрицы требуется затратить силу, чтобы преодолеть трение и сцепление между боковой поверхностью таблетки и стенкой матрицы. С учетом величины силы выталкивания прогнозируют добавки  антифрикционных   (скользящих  или  смазывающих)   веществ.

Таблетку прессуют при давлении 1200 кг/см² (120 МН/м²); боковая поверхность таблетки 1 см². Выталкивающее усилие (нижним пуансоном) регистрируется на манометре. Количество порошка (Р), необходимое для получения таблетки с боковой поверхностью 1 см², рассчитывают по формуле:

P=rSd/2

где r - радиус    таблетки    (см);    S - боковая    поверхность    таблетки (1 см²); d - плотность вещества.

Современные представления о природе связи в таблетках (механизм таблетирования)

Прессование, или таблетирование, лекарственных веществ представляет собой очень сложный процесс. Теоретические основы этого процесса разработаны еще недостаточно. Над их разработкой трудятся не только ученые-фармацевты, но и специалисты смежных областей промышленности, поскольку таблетирование порошкообразных веществ давно вышло за пределы фармации (в угольной промышленности - брикетирование углей, в химической - таблетирование красок и других продуктов, в пищевой - таблетирование концентратов и т. д.).

Как известно, порошкообразные лекарственные вещества являются грубодисперсными системами и состоят из частиц различных форм и размеров. При таблетировании этот слабый структурный материал в результате оказанного на него давления уплотняется и упрочняется, превращаясь в связнодисперснуго систему с определенными физико-механическими свойствами.

Механическая теория таблетирования. Одно время считали, что связь между частицами в таблетке является чисто механической, обусловленной площадью контактирующих поверхностей, а также взаимным переплетением и зацеплением поверхностных выступов и неровностей частиц. В результате приложенного давления частицы сдвигаются, скользят по отношению друг к другу и вступают в более тесный контакт. При этом изодиаметрические частицы скользят легче, чем шероховатые и аниэодиаметрические, зато последние создают большое количество зацеплений и поэтому придают таблетке большую прочность.

К механической теории структурообразования таблеток примыкает «теория спекания». Она приложима только к веществам с невысокой точкой плавления, в которых под влиянием давления при сближении частиц происходит не только их зацепление, но и спаивание (под влиянием разогревания таблетируемой массы) в отдельных точках сопри-косновения.

Однако механический контакт сцепления нельзя рассматривать в качестве универсального средства. Оказалось, что на поведение частиц под давлением влияют также физико-химические свойства таблетируе-мых лекарственных веществ и те явления, которые возникают на поверхности их частиц при прессовании.

Капиллярно-коллоидная теория. Механическая теория контактного сцепления дополняется предложенными в разное время капиллярной и коллоидной теориями. Поскольку они близки в толковании механизма прессования, мы объединили их.

Сущность капилляр'но-коллоидной теории состоит в том, что таблети-руемая масса рассматривается как пронизанная многочисленными порами или капиллярами, заполненными водой (остаточная влажность). Количество и величина капилляров зависят от таблетируемого материала. При прессовании капилляры деформируются и выжатая из них вода тонкой пленкой покрывает поверхность частиц или гранул, кристаллов, способствуя их взаимному скольжению и тесному соприкосновению (поверхностно-активная смазка). Под действием развивающихся при этом межмолекулярных (ван-дер-ваальсовых) сил частицы сцепляются между собой. Действие межмолекулярных сил зависит от толщины слоя жидкости: чем он тоньше, тем интенсивнее сцепление между частицами, при более толстом слое воды ван-дер-ваальсовы силы молекулярного притяжения ослаблены. При снятии давления капилляры массы по закону капиллярного всасывания стремятся поглотить выжатую воду. Однако это невозможно по той причине, что в капиллярных системах с радиусом 10^-6 (таковые имеют место в таблетках) под влиянием высокой всасывающей силы (по П. А. Ребиндеру, до 150 кг/см²) создается вакуум, приводящий к сжатию капилляров. В итоге вода остается на поверхности частиц адсорбированной в виде тонких пленок, что в свою очередь способствует возрастанию сил сцепления между частицами.

Электростатическая теория таблетирования. Имеет обоснование также трактовка сцепления частиц порошкообразных лекарственных препаратов с точки зрения электростатических сил. Исследования показывают, что в процессе прессования одновременно с ориентацией частиц, трением поверхностей, сжатием в каком-либо направлении происходят их поляризация и возникновение поверхностных зарядов. На границе возникает контактная разность потенциалов, с повышением которой увеличиваются силы сцепления (адгезии). По данным Е. Е. Борзунова, на некоторых таблетках поверхностный заряд достигает 20 В. Таким образом, процесс таблетирования необходимо рассматривать с позиций всех перечисленных представлений. Иначе говоря, характер соединения частиц в таблетке основывается на комплексном взаимодействии молекулярных (ван-дер-ваальсовых), капиллярных и электрических сил между контактирующими поверхностями, а также на их механическом заклинивающем сцеплении под давлением в условиях оптимального влагосодержания.

Такой подход позволяет одновременно установить причины (технологического порядка, а также в конструкции машин), от которых зависят основные свойства таблеток - точность дозирования, механическая прочность и распадаемость таблеток.

27.06.2015